Pourquoi certaines personnes mangent autant qu'elles veulent et restent minces alors que d'autres ne le peuvent pas. Chez la souris, la délétion génétique d'ALK a donné des animaux minces avec une résistance marquée à l'obésité induite par l'alimentation alors que l'apport alimentaire n'a pas été modifié. Les chercheurs ont découvert que l'ALK dans l'hypothalamus contrôle la dépense énergétique via un contrôle sympathique de la lipolyse du tissu adipeux. Le dessin illustre comment notre constitution génétique détermine le poids corporel (gain). Crédit :©IMBA/IMP graphiques
Un impact notable sur le tour de taille de nombreuses personnes est un effet secondaire de la quarantaine due à l'épidémie mondiale de COVID-19. Une activité réduite et un manque de sport tout en consommant la même quantité de calories, voire une quantité élevée, peuvent rapidement entraîner une prise de poids substantielle.
Étonnamment, certaines personnes peuvent traverser cette période sans prendre de poids. Nous connaissons tous ces personnes qui peuvent manger ce qu'elles veulent mais qui ne semblent pas prendre de poids.
Un consortium de chercheurs internationaux comprenant des scientifiques de l'IMBA, de l'Université de la Colombie-Britannique, de l'Université médicale de Vienne et de la Biobanque estonienne a maintenant adopté une approche unique :jusqu'à présent, la régulation du métabolisme des graisses s'est principalement concentrée sur la recherche de gènes liés à l'obésité. L'équipe s'est cependant lancée dans une quête pour découvrir les gènes liés à la minceur, ou la résistance à la prise de poids.
Afin d'identifier les gènes candidats à la minceur, l'équipe de recherche a mené des études d'association à l'échelle du génome dans une cohorte de population estonienne, dressant le profil de plus de 47 000 personnes. Ils ont comparé des individus minces à des individus témoins et ont ainsi pu identifier ALK, qui code pour la kinase du lymphome anaplasique, comme gène candidat pour la minceur. ALK était principalement connu en raison de son implication dans le cancer, car il est fréquemment muté dans de multiples cancers. Cependant, sa fonction physiologique était largement insaisissable.
Pour tester l'hypothèse d'ALK impliquée dans la minceur, les chercheurs ont inactivé le gène ALK chez la souris. De manière frappante, malgré un apport alimentaire et une activité normaux, les souris déficientes en ALK étaient plus maigres en raison d'une masse grasse très réduite et étonnamment protégées contre l'obésité induite par l'alimentation par opposition aux témoins de même portée. Fait intéressant, lors de l'élimination des orthologues ALK chez la mouche des fruits Drosophila melanogaster, ils ont également constaté une accumulation significativement plus faible de graisses triglycérides, même lorsque les mouches étaient nourries avec un régime riche en saccharose.
Le premier auteur Michael Orthofer du laboratoire Penninger explique :« En utilisant une technique appelée calorimétrie indirecte, nous avons pu montrer que les souris déficientes en ALK présentent une dépense énergétique accrue. Cela signifie qu'elles brûlent plus de calories que les souris normales et expliquent pourquoi elles restent minces même si elles mangent la même quantité de nourriture. En plus de cela, ces animaux montrent également une meilleure tolérance au glucose. »
ALK est le plus exprimé dans une région cérébrale très spécifique appelée le noyau paraventriculaire (PVN) de l'hypothalamus. Lorsque les scientifiques ont épuisé l'ALK dans cette zone du cerveau, une réduction de poids corporel similaire a été observée par rapport aux modèles de knock-out ALK pour tout le corps. Le PVN est connu pour être impliqué dans la régulation de l'homéostasie énergétique, à la fois via les voies hormonales et le système nerveux sympathique, qui utilise la noradrénaline comme neurotransmetteur. En effet, les niveaux de norépinéphrine, un neurotransmetteur, étaient élevés dans la graisse blanche et brune des souris mutantes, ce qui indique que le déficit en ALK augmente le tonus sympathique des tissus adipeux. Par conséquent, les souris knock-out ALK ont montré une dégradation accrue des graisses, ce qui explique leur faible adiposité corporelle et leur résistance à la prise de poids.
« Cela renforce la notion selon laquelle ALK fait effectivement partie d'un circuit cérébral plus large impliqué dans la dépense énergétique. Nous sommes très enthousiasmés par ces résultats sur la génétique de la minceur et étudierons plus avant les mécanismes par lesquels les neurones exprimant ALK sont capables de contrôler le poids. Nos résultats mettent également en évidence l'important potentiel thérapeutique de l'inhibition de l'ALK », déclare Josef Penninger, chef de groupe IMBA et directeur fondateur, qui est maintenant directeur du Life Sciences Institute de l'Université de la Colombie-Britannique.
Pour en savoir plus sur cette recherche, lisez Les scientifiques identifient le gène lié à la minceur.
Référence :"Identification of ALK in Thinness" par Michael Orthofer, Armand Valsesia, Reedik Mägi, Qiao-Ping Wang, Joanna Kaczanowska, Ivona Kozieradzki, Alexandra Leopoldi, Domagoj Cikes, Lydia M. Zopf, Evgenii O. Tretiakov, Egon Demetz, Richard Hilbe, Anna Boehm, Melita Ticevic, Margit Nõukas, Alexander Jais, Katrin Spirk, Teleri Clark, Sabine Amann, Maarja Lepamets, Christoph Neumayr, Cosmas Arnold, Zhengchao Dou, Volker Kuhn, Maria Novatchkova, Shane J.F. Cronin, Uwe J.F. Tietge, Simone Müller, J. Andrew Pospisilik, Vanja Nagy, Chi-Chung Hui, Jelena Lazovic, Harald Esterbauer, Astrid Hagelkruys, Ivan Tancevski, Florian W. Kiefer, Tibor Harkany, Wulf Haubensak, G. Gregory Neely, Andres Metspalu, Jorg Hager, Nele Gheldof et Josef M. Penninger, 21 mai 2020, cellule .
DOI :10.1016/j.cell.2020.04.034
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