Rött köttkonsumtion kan främja DNA-skada-associerade mutationer hos patienter med kolorektal cancer.
Genetiska mutationer som tyder på DNA-skador var associerade med hög konsumtion av rött kött och ökad cancerrelaterad dödlighet hos patienter med kolorektal cancer, enligt en studie publicerad i Cancer Disc o mycket , en tidskrift från American Association for Cancer Research.
"Vi har vetat under en tid att konsumtion av bearbetat kött och rött kött är en riskfaktor för kolorektal cancer", säger Marios Giannakis, MD, PhD, biträdande professor i medicin vid Harvard Medical School och läkare vid Dana-Farber Cancer Institute . International Agency for Research on Cancer deklarerade att bearbetat kött var cancerframkallande och att rött kött troligen var cancerframkallande för människor 2015.
Experiment i prekliniska modeller har föreslagit att konsumtion av rött kött kan främja bildandet av cancerframkallande föreningar i tjocktarmen, men en direkt molekylär koppling till utveckling av kolorektal cancer hos patienter har inte visats, förklarade Giannakis. "Vad som saknas är en demonstration av att kolorektal cancer från patienter har ett specifikt mönster av mutationer som kan tillskrivas rött kött", sa han. "Att identifiera dessa molekylära förändringar i tjocktarmsceller som kan orsaka cancer skulle inte bara stödja rött kötts roll i utvecklingen av kolorektal cancer utan skulle också ge nya vägar för förebyggande och behandling av cancer."
För att identifiera genetiska förändringar associerade med intag av rött kött sekvenserade Giannakis och kollegor DNA från matchade normala och kolorektala tumörvävnader från 900 patienter med kolorektal cancer som hade deltagit i en av tre rikstäckande prospektiva kohortstudier, nämligen Nurses' Health Studies och Health Professionals Uppföljningsstudie. Alla patienter hade tidigare lämnat information om sina dieter, livsstilar och andra faktorer under flera år innan de fick diagnosen kolorektal cancer.
Analys av DNA-sekvenseringsdata avslöjade närvaron av flera mutationssignaturer i normal och cancerös kolonvävnad, inklusive en signatur som tyder på alkylering, en form av DNA-skada. Den alkylerande signaturen var signifikant associerad med intag före diagnos av bearbetat eller obearbetat rött kött, men inte med intag före diagnos av fjäderfä eller fisk eller med andra livsstilsfaktorer. Rött köttkonsumtion var inte associerad med någon av de andra mutationssignaturerna som identifierats i denna studie. I linje med tidigare studier som kopplar samman konsumtion av rött kött med cancerincidens i den distala tjocktarmen, fann Giannakis och kollegor att normal och cancerös vävnad från den distala tjocktarmen hade signifikant högre alkyleringsskada än vävnad från den proximala tjocktarmen.
Med hjälp av en prediktiv modell identifierade forskarna KRAS- och PIK3CA-generna som potentiella mål för alkyleringsinducerad mutation. I enlighet med denna förutsägelse fann de att kolorektala tumörer som hyser KRAS G12D-, KRAS G13D- eller PIK3CA E545K-drivmutationer, som vanligtvis observeras i kolorektal cancer, hade större anrikning av den alkylerande signaturen jämfört med tumörer utan dessa mutationer. Den alkylerande signaturen var också associerad med patientöverlevnad:Patienter vars tumörer hade de högsta nivåerna av alkylerande skador hade en 47 procent större risk för kolorektal cancerspecifik död jämfört med patienter med lägre nivåer av skada.
"Vår studie identifierade för första gången en alkylerande mutationssignatur i tjocktarmsceller och kopplade den till konsumtion av rött kött och mutationer för cancerframkallande egenskaper", säger Giannakis. "Dessa fynd tyder på att konsumtion av rött kött kan orsaka alkylerande skador som leder till cancerframkallande mutationer i KRAS och PIK3CA, och därigenom främja utvecklingen av kolorektal cancer. Våra data stödjer ytterligare intag av rött kött som en riskfaktor för kolorektal cancer och ger också möjligheter att förebygga, upptäcka och behandla denna sjukdom.”
Giannakis förklarade att om läkare kunde identifiera individer som är genetiskt benägna att ackumulera alkylerande skador, skulle dessa individer kunna rådas att begränsa intaget av rött kött som en form av precisionsförebyggande. Dessutom skulle den alkylerande mutationssignaturen kunna användas som en biomarkör för att identifiera patienter med större risk att utveckla kolorektal cancer eller för att upptäcka cancer i ett tidigt skede. På grund av dess samband med patientöverlevnad kan den alkylerande signaturen också ha potential som en prognostisk biomarkör. Men framtida studier behövs för att utforska dessa möjligheter, konstaterade Giannakis.
En begränsning av studien är den potentiella urvalsbias av studiedeltagare, eftersom vävnadsprover inte kunde hämtas från alla incidenter kolorektal cancerfall i kohortstudierna. Aktuella studier från Giannakis och hans kollegor undersöker den potentiella rollen av intag av rött kött och alkyleringsskador hos olika grupper av patienter.
Referens:"Discovery and features of an alkylating signature in colorectal cancer" av Carino Gurjao, Rong Zhong, Koichiro Haruki, Yvonne Y. Li, Liam F Spurr, Henry Lee-Six, Brendan Reardon, Tomotaka Ugai, Xuehong Zhang, Andrew D. Cherniack, Mingyang Song, Eliezer M. Van Allen, Jeffrey A. Meyerhardt, Jonathan A. Nowak, Edward L. Giovannucci, Charles S. Fuchs, Kana Wu, Shuji Ogino och Marios Giannakis, 17 juni 2021, Cancer Disc o mycket .
DOI:10.1158/2159-8290.CD-20-1656
Studien stöddes av National Institutes of Health, Stand Up To Cancer Colorectal Cancer Dream Team Translational Research Grant (samadministrerad av AACR), Project P Fund, Cancer Research UK Grand Challenge Award, Nodal Award från Dana-Farber Harvard Cancer Center, Friends of the Dana-Farber Cancer Institute, Bennett Family Fund och Entertainment Industry Foundation genom National Colorectal Cancer Research Alliance och Stand Up To Cancer.
Giannakis har fått forskningsfinansiering från Bristol-Myers Squibb, Merck, Servier och Janssen utan samband med denna studie.
