Som många blivande mammor vet är det viktigt att få i sig tillräckligt med folat för att undvika neuralrörsdefekter hos barnet under graviditeten. Men för de individer som bär på vissa genetiska varianter kan det att hantera folatbrist vara en livslång kamp som kan leda till allvarliga neurologiska problem och hjärtproblem och till och med döden.
Nu ger en Donnelly Center-studie ledtrådar till hur man tidigt kan identifiera de som är mest utsatta.
Defekter i ett enzym som kallas MTHFR, eller 5,10-metylentetrahydrofolatreduktas, som modifierar folat, eller vitamin B9 som det också kallas, för att producera andra väsentliga cellulära komponenter, kan öka en persons behov av folat. MTHFR-brist uppstår när en person ärver två defekta kopior av denna gen, en från varje förälder. Sjukdomens svårighetsgrad beror på de exakta förändringarna i sammansättningen av de aminosyrarester som utgör proteinet och som kodas av de två kopiorna av genen som en person bär på.
"Fördelen med att upptäcka MTHFR-brist tidigt är att du kan börja förebyggande behandling, inklusive en hög folatdiet, mycket tidigt i livet och förhindra eller minska de allvarligaste effekterna", säger Fritz Roth, professor i molekylär genetik vid Donnelly Center för Cellulär och biomolekylär forskning vid Temerty fakulteten för medicin och senior författare på en ny studie om de genetiska orsakerna till sjukdomen.
Deras resultat publiceras i American Journal of Human Genetics .
Det finns sannolikt tusentals varianter som cirkulerar i befolkningen vars effekter på folatmetabolism - och hälsa - förblir okända. Att veta vilka varianter som försämrar enzymfunktionen kan hjälpa till att förutsäga, och möjligen förhindra, de negativa konsekvenserna förknippade med MTHFR-brist.
Det är därför Roths team bestämde sig för att konstruera alla möjliga MTHFR-varianter för att identifiera de som inte fungerar korrekt och därför kan påverka hälsan. Känd som djup mutationsskanning innebär metoden att ersätta var och en av enzymets 656 aminosyrarester med en annan av de 20 naturligt förekommande aminosyrorna och testa hur väl det förändrade enzymet fungerar.
Forskningen är en del av ett bredare försök att experimentellt testa mänskliga variantfunktioner som sker i laboratorier runt om i världen, inklusive Atlas of Variant Effects Alliance som grundades av Roth. Ett relaterat initiativ "Impact of Genomic Variation on Function" lanseras i höst av National Institutes of Health i USA.
"Poängen med det här arbetet är att vara redo och känna till de skadliga varianterna i förväg istället för att vänta på att varianten ska identifieras hos en patient och sedan göra experiment på den", säger Roth, som också är Senior Investigator vid Lunenfeld- Tanenbaum Research Institute vid Sinai Health Systems och innehar Canada Excellence Research Chair in Integrative Biology. "Vi vill vara redo när en ny kommer."
För att testa variantfunktionen introducerade forskarna varje variant en i taget i Bakers jästceller som hade konstruerats för att sakna sin egen version av MTHFR-genen utan vilken de inte kan växa på ett givet medium. Humana MTHFR-varianter bedömdes sedan som funktionella eller icke-funktionella, eller någonstans däremellan, baserat på deras förmåga att rädda jästtillväxt.
Medan de mest skadliga mutationerna som tar bort MTHFR-funktionen är sällsynta, kan andra varianter påverka enzymet på mer subtila sätt för att göra det mindre effektivt. Faktum är att så många som hälften av människorna bär på minst en kopia av en MTHFR-variant känd som A222V, med aminosyran alanin ändrad till valin i position 222. För de 10 % av kvinnorna som bär två kopior, en folatrik diet kan vara tillräckligt för att avvärja risken för fosterskador.
Men att ha en kopia av A222V kan avsevärt öka sjukdomsrisken (hos både män och kvinnor) om en annan genvariant vars funktion inte är känd också finns hos samma individ. För att testa detta undersökte Roths team alla MTHFR-varianter, men denna gång tillsammans med A222V.
"En variant kan ha en effekt i den normala mänskliga referensbakgrunden men ha en starkare effekt tillsammans med den här vanliga A222V-varianten och vi ville undersöka det", säger Roth.
De fann att den vanliga A222V-varianten kan påverka effekten av andra varianter, som på egen hand kanske inte försämrar enzymfunktionen. Olika aminosyror förändringar inom samma gen kan interagera med varandra för att påverka enzymfunktionen, så att identifiera interaktioner för variantkombinationer innan de ses hos patienter kan hjälpa till att förutsäga sjukdomens svårighetsgrad.
"Kliniska genetiker kommer vanligtvis att ha rätt när de säger att den här vanliga varianten inte är en stor sak, och att du kan övervinna dess effekter genom att få i dig mer folat i kosten, men en viktig poäng i vår artikel är att A222V också förändrar effekten av andra varianter, ” säger Roth.
"MTHFR är bara början. Att ha en atlas över kartor för andra sjukdomsrelaterade gener kan hjälpa oss att bättre tolka individuella genom och möjliggöra tidigare diagnos och förebyggande när vi ser en oroande variant.”
Referens:"Shifting landscapes of human MTHFR missense-variant effects" av Jochen Weile, Nishka Kishore, Song Sun, Ranim Maaieh, Marta Verby, Roujia Li, Iosifina Fotiadou, Julia Kitaygorodsky, Yingzhou Wu, Alexander Holenstein, Céline Bürer, Linnea Blomgren, Shan Yang, Robert Nussbaum, Rima Rozen, David Watkins, Marinella Gebbia, Viktor Kozich, Michael Garton, D. Sean Froese och Frederick P. Roth, 1 juli 2021, American Journal of Human Genetics .
DOI:10.1016/j.ajhg.2021.05.009
Finansiering:National Institutes of Health, Canada Excellence Research Chairs Program, Canadian Institutes for Health Research
