En liten 3D-modell av tarmarna bildade av antiinflammatoriska celler kända som Paneth-celler (gröna och röda) och andra tarmceller (blå) ses på bilden ovan. Forskare vid Washington University School of Medicine i St Louis och Cleveland Clinic använde sådana modeller, kallade organoider, för att förstå varför en kost i västerländsk stil rik på fett och socker skadar Paneth-cellerna och stör tarmens immunförsvar. Kredit:Ta-Chiang Liu
Diet rik på socker, fett skadar immuncellerna i matsmältningskanalen hos möss.
Att äta en västerländsk kost försämrar immunsystemet i tarmen på ett sätt som kan öka risken för infektion och inflammatorisk tarmsjukdom, enligt en studie från forskare vid Washington University School of Medicine i St. Louis och Cleveland Clinic.
Studien, på möss och människor, visade att en kost med hög socker och fett orsakar skador på Paneth-celler, immunceller i tarmen som hjälper till att hålla inflammation i schack. När Paneth-celler inte fungerar korrekt är tarmens immunförsvar överdrivet benäget att inflammera, vilket utsätter människor för risk för inflammatorisk tarmsjukdom och undergräver effektiv kontroll av sjukdomsframkallande mikrober. Resultaten, publicerade idag (18 maj 2021) i Cell Host &Microbe , öppna upp nya metoder för att reglera tarmimmuniteten genom att återställa normal Paneth-cellfunktion.
"Inflammatorisk tarmsjukdom har historiskt sett varit ett problem främst i västerländska länder som USA, men det blir vanligare globalt eftersom fler och fler människor anammar västerländsk livsstil", säger huvudförfattaren Ta-Chiang Liu, MD, PhD, docent i patologi och immunologi vid Washington University. "Vår forskning visade att långvarig konsumtion av västerländsk kost rik på fett och socker försämrar funktionen hos immunceller i tarmen på ett sätt som kan främja inflammatorisk tarmsjukdom eller öka risken för tarminfektioner."
Nedsättning av panethceller är en nyckelfunktion vid inflammatorisk tarmsjukdom. Till exempel har personer med Crohns sjukdom, en sorts inflammatorisk tarmsjukdom som kännetecknas av buksmärtor, diarré, anemi och trötthet, ofta Paneth-celler som har slutat fungera.
Liu och seniorförfattaren Thaddeus Stappenbeck, MD, PhD, ordförande för avdelningen för inflammation och immunitet vid Cleveland Clinic, satte sig för att hitta orsaken till Paneth-celldysfunktion hos människor. De analyserade en databas som innehåller demografiska och kliniska data om 400 personer, inklusive en bedömning av varje persons Paneth-celler. Forskarna fann att högt kroppsmassaindex (BMI) var associerat med Paneth-celler som såg onormala och ohälsosamma ut under ett mikroskop. Ju högre en persons BMI, desto sämre såg hans eller hennes Paneth-celler ut. Föreningen höll för friska vuxna och personer med Crohns sjukdom.
För att bättre förstå detta samband studerade forskarna två stammar av möss som är genetiskt predisponerade för fetma. Sådana möss äter kroniskt för mycket eftersom de bär på mutationer som hindrar dem från att känna sig mätta även när de får en vanlig diet. Till forskarnas förvåning hade de överviktiga mössen Paneth-celler som såg normala ut.
Hos människor är fetma ofta resultatet av att äta en kost rik på fett och socker. Så forskarna matade vanliga möss med en diet där 40 % av kalorierna kom från fett eller socker, liknande den typiska västerländska dieten. Efter två månader på denna chow hade mössen blivit överviktiga och deras Paneth-celler såg avgjort onormala ut.
"Fetma var inte problemet i sig," sa Liu. "Att äta för mycket av en hälsosam kost påverkade inte Paneth-cellerna. Det var den fettrika dieten med hög sockerhalt som var problemet.”
Paneth-cellerna återgick till det normala när mössen sattes tillbaka på en hälsosam musdiet i fyra veckor. Huruvida människor som vanligtvis äter en västerländsk kost kan förbättra sin tarmimmunitet genom att ändra sin kost återstår att se, sa Liu.
"Detta var ett kortvarigt experiment, bara åtta veckor," sa Liu. "Hos människor uppstår inte fetma över en natt eller ens på åtta veckor. Människor har en suboptimal livsstil i 20, 30 år innan de blir överviktiga. Det är möjligt att om du äter västerländsk kost så länge så passerar du en punkt utan återvändo och dina Paneth-celler återhämtar sig inte även om du ändrar din kost. Vi skulle behöva göra mer forskning innan vi kan säga om denna process är reversibel hos människor.”
Ytterligare experiment visade att en molekyl känd som deoxicholsyra, en sekundär gallsyra som bildas som en biprodukt av metabolismen av tarmbakterier, bildar länken mellan en västerländsk diet och Paneth-celldysfunktion. Gallsyran ökar aktiviteten hos två immunmolekyler - farnesoid X-receptor och typ 1-interferon - som hämmar Paneth-cellfunktionen.
Liu och kollegor undersöker nu om fett eller socker spelar den primära rollen för att försämra Paneth-celler. De har också börjat studera sätt att återställa normal Paneth-cellfunktion och förbättra tarmimmuniteten genom att rikta in sig på gallsyran eller de två immunmolekylerna.
Referens:"Västerländsk kost inducerar Paneth-celldefekter genom mikrobiomförändringar och farnesoid X-receptor och typ I-interferonaktivering" av Ta-Chiang Liu, Justin T. Kern, Umang Jain, Naomi M. Sonnek, Shanshan Xiong, Katherine F. Simpson, Kelli L. VanDussen, Emma S. Winkler, Talin Haritunians, Atika Malique, Qiuhe Lu, Yo Sasaki, Chad Storer, Michael S. Diamond, Richard D. Head, Dermot P.B. McGovern och Thaddeus S. Stappenbeck, 18 maj 2021, Cell Host &Microbe .
DOI:10.1016/j.chom.2021.04.004
Finansiering:National Institutes of Health, Helmsley Charitable Trust, Washington Universitys Genome Technology Access Center, Washington Universitys Digestive Disease Research Core Center
