Friska bruna fettceller (visas i grönt) kräver rikliga mängder av en molekyl som kallas hem, vilket gör det möjligt för kroppen att metabolisera maten ordentligt. Saez-laboratoriet vid Scripps Research har beskrivit hur denna livsviktiga, men mycket giftiga, metabolit transporteras säkert inuti celler. Kredit:Scripps Research
Det föga kända proteinet är normalt rikligt med fett; utan det kämpar kroppen för att hantera glukos och insulin.
Med oväntade fynd om ett protein som är mycket uttryckt i fettvävnad, har forskare vid Scripps Research öppnat dörren till kritiska nya förståelser om fetma och metabolism. Deras upptäckt, som publicerades idag (20 november 2019) i tidskriften Nature , skulle kunna leda till nya metoder för att ta itu med fetma och potentiellt många andra sjukdomar.
Signaleringsproteinet, känt som PGRMC2, hade inte studerats omfattande tidigare. Förkortning för "progesteronreceptormembrankomponent 2", det hade upptäckts i livmodern, levern och flera delar av kroppen. Men labbet av Enrique Saez, Ph.D., såg att det var mest förekommande i fettvävnad – särskilt i brunt fett, som förvandlar mat till värme för att bibehålla kroppstemperaturen – och blev intresserad av dess funktion där.
En viktig roll:hemes reseguide
Teamet byggde på sin senaste upptäckt att PGRMC2 binder till och frigör en viktig molekyl som kallas hem. Nyligen i rampljuset för sin roll i att ge smak åt den växtbaserade Impossible Burger, har hem en mycket viktigare roll i kroppen. Den järnhaltiga molekylen färdas inuti celler för att möjliggöra avgörande livsprocesser som cellandning, cellproliferation, celldöd och dygnsrytm.
Med hjälp av biokemiska tekniker och avancerade analyser i celler fann Saez och hans team att PGRMC2 är en "chaperone" av hem, som kapslar in molekylen och transporterar den från cellens mitokondrier, där hem skapas, till kärnan, där det hjälper till att utföra viktiga funktioner. Utan en skyddande följeslagare skulle heme reagera med – och förstöra – allt i dess väg.
"Hemes betydelse för många cellulära processer har varit känd under lång tid", säger Saez, docent vid institutionen för molekylär medicin. "Men vi visste också att hem är giftigt för cellmaterialen runt det och skulle behöva någon form av skyttelväg. Fram till nu har det funnits många hypoteser, men proteinerna som trafikerar hem hade inte identifierats.”
En innovativ metod för fetma?
Genom studier som involverade möss, etablerade forskarna PGRMC2 som den första intracellulära hem-chaperon som beskrivs i däggdjur. Men de stannade inte där; de försökte ta reda på vad som händer i kroppen om detta protein inte finns för att transportera hem.
Och det var så de gjorde sin nästa stora upptäckt:Utan PGRMC2 närvarande i deras fettvävnader blev möss som matades med en fettrik kost intoleranta mot glukos och okänsliga för insulin - kännetecknande symtom på diabetes och andra metabola sjukdomar. Däremot visade möss med överviktiga diabetes som behandlades med ett läkemedel för att aktivera PGRMC2-funktionen en avsevärd förbättring av symtom associerade med diabetes.
"Vi såg mössen bli bättre, bli mer glukostoleranta och mindre resistenta mot insulin", säger Saez. "Våra resultat tyder på att modulering av PGRMC2-aktivitet i fettvävnad kan vara en användbar farmakologisk metod för att återställa några av de allvarliga hälsoeffekterna av fetma."
Teamet utvärderade också hur proteinet förändrar andra funktioner av brunt och vitt fett, säger studiens huvudförfattare, Andrea Galmozzi, Ph.D. "Det första överraskande fyndet var att det bruna fettet såg vitt ut", säger han.
Brunt fett, som normalt är högst i hemhalt, anses ofta vara det "bra fettet". En av dess nyckelroller är att generera värme för att bibehålla kroppstemperaturen. Bland möss som inte kunde producera PGRMC2 i sina fettvävnader sjönk temperaturen snabbt när de placerades i en kall miljö.
"Även om deras hjärna skickade rätt signaler för att slå på värmen, kunde mössen inte försvara sin kroppstemperatur", säger Galmozzi. "Utan hem får du mitokondriell dysfunktion och cellen har inga medel att bränna energi för att generera värme."
Saez tror att det är möjligt att aktivering av hem-chaperonen i andra organ - inklusive levern, där en stor mängd hem görs - kan hjälpa till att mildra effekterna av andra metabola störningar som alkoholfri steatohepatit (NASH), vilket är en viktig orsak. av levertransplantation idag.
"Vi är nyfikna på att veta om detta protein spelar samma roll i andra vävnader där vi ser defekter i hem som leder till sjukdom," säger Saez.
###
Referens:"PGRMC2 är en intracellulär hemchaperon kritisk för adipocytfunktion" av Andrea Galmozzi, Bernard P. Kok, Arthur S. Kim, J. Rafael Montenegro-Burke, Jae Y. Lee, Roberto Spreafico, Sarah Mosure, Verena Albert, Rigo Cintron-Colon, Cristina Godio, William R. Webb, Bruno Conti, Laura A. Solt, Douglas Kojetin, Christopher G. Parker, John J. Peluso, James K. Pru, Gary Siuzdak, Benjamin F. Cravatt och Enrique Saez, 20 November 2019, Natur .
DOI:10.1038/s41586-019-1774-2
Arbetet stöddes av National Institutes of Health-anslag (DK099810, DK114785, DK121196, S10OD016357, OD016564). Två av forskarna, Kok och Albert, fick också stöd av stipendier från American Heart Association.
