Forskare från Harvard Medical School och MIT upptäcker en genetisk krets som styr om våra kroppar förbränner eller lagrar fett.
Liksom många andra tillstånd orsakas fetma av ett samspel mellan genetiska och miljömässiga faktorer. Även om insatser för att bekämpa fetmaepidemin kommer att behöva inkludera förändringar i kost och motion, kan insikter om de inblandade generna också hjälpa till med förebyggande och behandling.
Nu avslöjar ett forskarlag under ledning av Harvard Medical Schools utredare vid Beth Israel Deaconess Medical Center och MIT den mekanistiska förklaringen bakom det starkaste genetiska sambandet med fetma.
Fynden, publicerade i New England Journal of Medicine, avslöjar en genetisk krets som styr om våra kroppar förbränner eller lagrar fett. Att manipulera den genetiska kretsen kan erbjuda ett nytt tillvägagångssätt för behandlingar av fetma.
Det starkaste genetiska sambandet med fetma ligger inom en outtryckt region av FTO-genen och innehåller 89 vanliga varianter i en region på 47 000 nucelotider.
Den fetma-riskversion av regionen som predisponerar individer för ökad kroppsvikt finns hos 44 procent av individerna i den europeiska befolkningen, men dess mekanistiska grund har hittills förblivit okänd, trots omfattande undersökningar.
Utvärdering av epigenetiska modifieringar
För att identifiera de celltyper där FTO-regionen med fetma kan utöva sina effekter, analyserade forskarna information från projektet Roadmap Epigenomics, som bedömer kemiska eller "epigenetiska" modifieringar inom kromosomer som slår på eller av gener.
Projektets data avslöjade att den starkaste epigenetiska signalen hittades i "preadipocyte"-celler, stamcellerna som fortsätter att bli fettceller.
"Tidigare studier försökte avslöja en koppling mellan FTO och regleringen av aptit eller benägenhet att träna kontrollerad av hjärnan", säger studiens ledare och motsvarande författare Melina Claussnitzer, en HMS-instruktör i medicin och en utredare vid avdelningen för gerontologi i Beth Israel Deaconess and Hebrew SeniorLife, gästprofessor vid MIT:s datavetenskap och artificiell intelligens Laboratory (CSAIL) och medlem av Broad Institute.
"Men en opartisk blick över mer än hundra mänskliga vävnader och celltyper indikerade att den fetmaassocierade regionen verkar primärt i adipocytfaderceller - inte hjärnan", sa hon.
Forskarna samlade in fett- eller fettvävnadsprover från individer som bar riskvarianten för genetisk fetma och jämförde den med vävnadsprover från individer som inte bar varianten; de fann ökat uttryck av två avlägsna gener, IRX3 och IRX5, vilket tyder på att dessa gener är under genetisk kontroll av riskvarianten för fetma.
"Trots år av undersökning av FTO-fetmaregionen, hittades inga väsentliga uttrycksskillnader mellan fetma-risk- och icke-riskindivider i hjärnan eller andra vävnadstyper, vilket gör det svårt att spåra dess verkningsmekanism", säger Manolis Kellis, professor vid MIT:s CSAIL.
"Vi fann en stark skillnad för både IRX3 och IRX5 i preadipocyter, vilket avslöjade målgener, celltyp och utvecklingsstadium där den genetiska varianten verkar, vilket gör det möjligt för oss att börja dissekera dess verkningsmekanism", säger Kellis.
Manipulation av vägarna
Förhöjt uttryck av dessa gener resulterade i ett skifte från energibrännande beige fettceller till energilagrande vita fettceller. Forskarna visade att de kunde manipulera denna nya väg för att vända signaturerna för fetma.
"Genom att ändra uttrycket av endera genen i mänskliga preadipoktier, kan vi förändra fettocyternas metabolism mellan energilagring och energiavledning, vilket ger en direkt koppling mellan IRX3 och IRX5 uttryck och energibalans," sa Kellis.
För att utvärdera effekten av IRX3-hämning på hela kroppens energimetabolism och kroppsvikt, hämmade teamet motsvarande gen i fettcellerna hos möss. Djurens ämnesomsättning ökade och de gick ner i vikt, trots att deras fysiska aktivitet och aptit var oförändrad.
"Resultaten på organismnivå var dramatiska", sa Claussnitzer.
"Dessa möss var 50 procent tunnare än kontrollmössen, och de gick inte upp i vikt på en diet med hög fetthalt. Istället försvann de mer energi, även i sömnen, vilket tyder på en dramatisk förändring i deras globala ämnesomsättning. Kretsen som ligger bakom FTO-regionen fungerar som en huvudregulatorisk växel mellan energilagring och energiförlust”, sa hon.
Forskarna försökte sedan koppla dessa skillnader i metabolism och genuttryck till de genetiska skillnaderna mellan magra och feta personer inom FTO-genen.
De förutspådde att den specifika T-till-C singelnukleotidförändringen inom FTO är ansvarig för fetmaassociationen genom att undertrycka en evolutionärt konserverad genregulator som kallas ARID5B.
Förlust av repression sätter på IRX3 och IRX5 under tidig adipocytdifferentiering, vilket leder till ett skifte från beige adipocytfunktioner och termogenes, eller energiförbränning, till ackumulering av vita adipocyter.
"Vi skulle kunna begränsa en genetisk region som spänner över 47 000 nukleotider för att avslöja en enkelnukleotidförändring, och förklara exakt hur det leder till förlust av repressorbindning, aktivering av en regulatorisk region, ökning av distalt genuttryck, en förändring i fettocytmetabolism och i slutändan fetma på organismnivå”, förklarade Claussnitzer.
Icke-kodande varianter
"Detta kan fungera som en modell för att förstå den mekanistiska grunden för andra icke-kodande varianter i andra sjukdomar och egenskaper. Icke-kodande varianter utgör mer än 90 procent av topprankade varianter som har kommit fram från genomomfattande associationsstudier, som finner samband mellan genetiska varianter och sjukdomsrisk, sa hon."
Med hjälp av genomredigeringstekniken känd som CRISPR/Cas9 fann teamet att byte av riskvarianten till den skyddande varianten i preadipocyter stängde av IRX3 och IRX5 och återställde termogenes, medan den omvända förändringen aktiverade IRX3 och IRX5 och stängde av termogenes.
"Dubbelriktad genomredigering av den kausala nukleotidvarianten gjorde det möjligt för oss att visa att en enda nukleotid är ansvarig för att vända denna metaboliska växling mellan feta och magra individer", säger Claussnitzer.
"Detta är första gången som kausalitet har påvisats för en genetisk variant i en distal icke-kodande region, men vi hoppas att det kommer att vara den första av många sådana studier som kommer, nu när genomredigering har blivit allmänt antagen", tillade hon .
Denna studie stöddes delvis av anslag från National Institutes of Health (R01HG004037, R01GM113708 och RC1HG005334).
Publikation :Melina Claussnitzer, et al., "FTO Obesity Variant Circuitry and Adipocyte Browning in Humans," New England Journal of Medicine, 2015; DOI:10.1056/NEJMoa1502214
