"Den fettrika dieten förändrar inte bara stamcellernas biologi, den förändrar också biologin hos icke-stamcellspopulationer, vilket tillsammans leder till en ökning av tumörbildningen", säger Omer Yilmaz.
Ny forskning från MIT avslöjar binder fettrik kost till förändringar i tarmstamceller, vilket hjälper till att förklara en ökad cancerrisk.
Under det senaste decenniet har studier funnit att fetma och att äta en kost med hög fetthalt och kaloririk kost är betydande riskfaktorer för många typer av cancer. Nu avslöjar en ny studie från MIT hur en diet med hög fetthalt gör cellerna i tarmslemhinnan mer benägna att bli cancerösa.
Studien av möss tyder på att en diet med hög fetthalt driver en befolkningsboom av intestinala stamceller och genererar också en pool av andra celler som beter sig som stamceller - det vill säga de kan reproducera sig själva i det oändliga och differentiera till andra celltyper. Dessa stamceller och "stamliknande" celler är mer benägna att ge upphov till tarmtumörer, säger Omer Yilmaz, biträdande professor i biologi vid MIT och ledare för forskargruppen.
"Den fettrika dieten förändrar inte bara biologin hos stamceller, den förändrar också biologin hos icke-stamcellspopulationer, vilket tillsammans leder till en ökning av tumörbildningen", säger Yilmaz, som är medlem i MIT:s Koch Institute for Integrative Cancer Research och en gastrointestinal patolog vid Massachusetts General Hospital.
"Under en kost med hög fetthalt förvärvar dessa icke-stamceller egenskaperna hos stamceller så att när de omvandlas blir de tumörframkallande", säger David Sabatini, professor i biologi vid MIT, medlem av Whitehead Institute och utredare med Howard Hughes Medical Institute.
Sabatini och Yilmaz, som tidigare samarbetat om forskning om effekterna av kalorirestriktioner på stamcellspotentialen i tarmen, är seniorförfattarna till studien, som publiceras i Nature den 2 mars. Tidningens huvudförfattare är Semir Beyaz, ett Harvard University doktorand knuten till Koch Institute och Dana-Farber/Boston Children's Cancer and Blood Disorders Center; MIT postdoc Miyeko Mana; och Tufts Medical Center gastroenterolog och gästforskare Jatin Roper.
Utforska cancerrisken
Människor som är överviktiga har en större risk att utveckla kolorektal cancer, enligt tidigare studier. Yilmaz lab, som studerar sambandet mellan kost och cancer, har som mål att avslöja de cellulära mekanismerna som ligger till grund för den ökade risken för tjocktarmscancer.
"Vi ville förstå hur en långvarig diet med hög fetthalt påverkar stamcellernas biologi och hur sådana diet-inducerade förändringar som sker i stamceller påverkar tumörinitiering i tarmen", säger Yilmaz.
Nyligen genomförda studier har visat att tarmstamceller, som håller en livstid, är de celler som mest sannolikt ackumulerar de mutationer som ger upphov till tjocktarmscancer. Dessa stamceller lever i slemhinnan i tarmen, känd som epitelet, och genererar alla de olika celltyper som utgör epitelet.
För att undersöka ett möjligt samband mellan dessa stamceller och överviktsrelaterad cancer, matade Yilmaz och kollegor friska möss med en diet bestående av 60 procent fett i nio till 12 månader. Denna diet, noterade Yilmaz, är mycket högre i fett än den typiska amerikanska kosten, som vanligtvis är cirka 20 till 40 procent fett.
Under denna period fick mössen på den fettrika dieten 30 till 50 procent mer kroppsmassa än möss som fick en normal diet, och de utvecklade fler tarmtumörer än möss på en normal diet.
Dessa möss visade också några distinkta förändringar i deras intestinala stamceller, upptäckte forskarna. Först fann de att mössen på en diet med hög fetthalt hade många fler tarmstamceller än möss på en normal diet. Dessa stamceller kunde också fungera utan input från närliggande celler.
Normalt är intestinala stamceller omgivna av stöd- eller "nischceller", som reglerar stamcellsaktivitet och talar om för dem när de ska generera stamceller eller differentierade celler. Men stamcellerna från möss på en diet med hög fetthalt var mer kapabla att fungera på egen hand; när de togs bort från mössen och odlades i en odlingsskål utan sina nischceller, gav de upphov till "minitarm" mycket lättare än tarmstamceller från möss på en normal diet.
"Du har fler stamceller och de kan fungera oberoende av input från deras mikromiljö", säger Yilmaz.
Utöka poolen
Forskarna fann också att en annan population känd som stamceller - differentierade dotterceller av stamceller - började bete sig som stamceller:De började leva mycket längre än sin vanliga livslängd på några dagar, och de kunde också generera minitarm när växt utanför kroppen.
"Detta är verkligen viktigt eftersom det är känt att stamceller ofta är cellerna i tarmen som förvärvar de mutationer som fortsätter att ge upphov till tumörer," säger Yilmaz. "Du har inte bara fler av de traditionella stamcellerna (på en fettrik kost), utan nu har du icke-stamcellspopulationer som har förmågan att förvärva mutationer som ger upphov till tumörer."
Forskarna identifierade också en näringsavkännande väg som hyperaktiveras av den fettrika dieten. Fettsyrasensorn känd som PPAR-delta reagerar på höga nivåer av fett genom att aktivera en metabol process som gör att cellerna kan bränna fett som energikälla istället för sina vanliga kolhydrater och sockerarter.
"Småmolekylära agonister av PPAR-delta efterliknar faktiskt effekterna av en diet med hög fetthalt hos djur som får en normal diet", säger Sabatini.
Förutom att aktivera detta metaboliska program verkar PPAR-delta också aktivera en uppsättning gener som är viktiga för stamcellsidentitet, säger Yilmaz. Hans labb undersöker nu ytterligare hur detta händer i hopp om att identifiera möjliga cancerläkemedelsmål för tumörer som uppstår vid fetma.
Gokhan Hotamisligil, chef för Sabri Ulker Center for Nutrient, Genetic and Metabolic Research vid Harvard School of Public Health, säger att studien på ett övertygande sätt erbjuder en potentiell förklaring till mekanismen genom vilken en fettrik kost bidrar till cancer.
"Även om problemet är mycket stort, är det väldigt lite känt om hur detta händer", säger Hotamisligil. "Denna studie ger ett intressant perspektiv ur en stamcellsvinkel."
Publikation :Semir Beyaz, et al., "Högfettsdiet förbättrar stamness och tumörframkallande egenskaper hos tarmföräldrar," Nature 531, 53–58 (3 mars 2016); doi:10.1038/nature17173
