Le cellule di grasso bruno sane (mostrate in verde) richiedono grandi quantità di una molecola chiamata eme, che consente al corpo di metabolizzare il cibo correttamente. Il laboratorio Saez della Scripps Research ha descritto come questo metabolita vitale, ma molto tossico, viene trasportato in modo sicuro all'interno delle cellule. Credito:Scripps Research
La proteina poco conosciuta è normalmente ricca di grassi; senza di essa, il corpo fatica a gestire il glucosio e l'insulina.
Con scoperte inaspettate su una proteina altamente espressa nel tessuto adiposo, gli scienziati della Scripps Research hanno aperto le porte a nuove conoscenze critiche sull'obesità e sul metabolismo. La loro scoperta, pubblicata oggi (20 novembre 2019) sulla rivista Nature , potrebbe portare a nuovi approcci per affrontare l'obesità e potenzialmente molte altre malattie.
La proteina di segnalazione, nota come PGRMC2, non era stata ampiamente studiata in passato. Abbreviazione di "componente 2 della membrana del recettore del progesterone", era stato rilevato nell'utero, nel fegato e in diverse aree del corpo. Ma il laboratorio di Enrique Saez, Ph.D., ha visto che era più abbondante nel tessuto adiposo, in particolare nel grasso bruno, che trasforma il cibo in calore per mantenere la temperatura corporea, e si è interessato alla sua funzione lì.
Un ruolo importante:la guida turistica di heme
Il team si è basato sulla recente scoperta che PGRMC2 si lega e rilascia una molecola essenziale chiamata eme. Recentemente sotto i riflettori per il suo ruolo nel fornire sapore all'Impossible Burger a base vegetale, l'eme ha un ruolo molto più significativo nel corpo. La molecola contenente ferro viaggia all'interno delle cellule per consentire processi vitali cruciali come la respirazione cellulare, la proliferazione cellulare, la morte cellulare e i ritmi circadiani.
Utilizzando tecniche biochimiche e saggi avanzati nelle cellule, Saez e il suo team hanno scoperto che PGRMC2 è un "accompagnatore" dell'eme, che incapsula la molecola e la trasporta dai mitocondri della cellula, dove viene creato l'eme, al nucleo, dove aiuta a svolgere importanti funzioni. Senza un accompagnatore protettivo, eme reagirebbe con - e distruggerebbe - tutto sul suo cammino.
"Il significato di Heme per molti processi cellulari è noto da molto tempo", afferma Saez, professore associato presso il Dipartimento di Medicina Molecolare. "Ma sapevamo anche che l'eme è tossico per i materiali cellulari che lo circondano e avrebbe bisogno di una sorta di percorso di spola. Fino ad ora, c'erano molte ipotesi, ma le proteine che trasportano l'eme non erano state identificate".
Un approccio innovativo per l'obesità?
Attraverso studi sui topi, gli scienziati hanno stabilito PGRMC2 come il primo accompagnatore eme intracellulare ad essere descritto nei mammiferi. Tuttavia, non si sono fermati qui; hanno cercato di scoprire cosa succede nel corpo se questa proteina non esiste per trasportare l'eme.
Ed è così che hanno fatto la loro prossima grande scoperta:senza PGRMC2 presente nei loro tessuti adiposi, i topi alimentati con una dieta ricca di grassi sono diventati intolleranti al glucosio e insensibili all'insulina, sintomi caratteristici del diabete e di altre malattie metaboliche. Al contrario, i topi obesi-diabetici che sono stati trattati con un farmaco per attivare la funzione PGRMC2 hanno mostrato un sostanziale miglioramento dei sintomi associati al diabete.
"Abbiamo visto i topi migliorare, diventando più tolleranti al glucosio e meno resistenti all'insulina", afferma Saez. "I nostri risultati suggeriscono che la modulazione dell'attività PGRMC2 nel tessuto adiposo può essere un utile approccio farmacologico per invertire alcuni dei gravi effetti sulla salute dell'obesità".
Il team ha anche valutato come la proteina cambia altre funzioni del grasso bruno e bianco, afferma l'autore principale dello studio, Andrea Galmozzi, Ph.D. "La prima scoperta sorprendente è stata che il grasso bruno sembrava bianco", dice.
Il grasso bruno, che normalmente è il più alto contenuto di eme, è spesso considerato il "grasso buono". Uno dei suoi ruoli chiave è generare calore per mantenere la temperatura corporea. Tra i topi che non sono stati in grado di produrre PGRMC2 nei loro tessuti adiposi, le temperature sono diminuite rapidamente se collocati in un ambiente freddo.
"Anche se il loro cervello inviava i segnali giusti per accendere il riscaldamento, i topi non erano in grado di difendere la loro temperatura corporea", dice Galmozzi. "Senza eme, si ottiene una disfunzione mitocondriale e la cellula non ha mezzi per bruciare energia per generare calore".
Saez ritiene che sia possibile che l'attivazione dell'eme chaperone in altri organi, incluso il fegato, dove viene prodotta una grande quantità di eme, possa aiutare a mitigare gli effetti di altri disturbi metabolici come la steatoepatite non alcolica (NASH), che è una delle principali cause di trapianto di fegato oggi.
"Siamo curiosi di sapere se questa proteina svolge lo stesso ruolo in altri tessuti in cui vediamo difetti nell'eme che provocano la malattia", afferma Saez.
###
Riferimento:"PGRMC2 is an intracellular heem chaperone critical for adipocyte function" di Andrea Galmozzi, Bernard P. Kok, Arthur S. Kim, J. Rafael Montenegro-Burke, Jae Y. Lee, Roberto Spreafico, Sarah Mosure, Verena Albert, Rigo Cintron-Colon, Cristina Godio, William R. Webb, Bruno Conti, Laura A. Solt, Douglas Kojetin, Christopher G. Parker, John J. Peluso, James K. Pru, Gary Siuzdak, Benjamin F. Cravatt e Enrique Saez, 20 Novembre 2019, Natura .
DOI:10.1038/s41586-019-1774-2
Il lavoro è stato sostenuto da sovvenzioni del National Institutes of Health (DK099810, DK114785, DK121196, S10OD016357, OD016564). Anche due dei ricercatori, Kok e Albert, sono stati supportati da borse di studio dell'American Heart Association.
