Des chercheurs de la Harvard Medical School et du MIT réévaluent un circuit génétique qui contrôle si notre corps brûle ou stocke les graisses.
Comme beaucoup d'autres conditions, l'obésité est causée par une interaction entre des facteurs génétiques et environnementaux. Alors que les efforts pour lutter contre l'épidémie d'obésité devront inclure des changements dans le régime alimentaire et l'exercice, des informations sur les gènes impliqués peuvent également aider à la prévention et au traitement.
Aujourd'hui, une équipe de recherche dirigée par des enquêteurs de la Harvard Medical School du Beth Israel Deaconess Medical Center et du MIT révèle l'explication mécaniste derrière la plus forte association génétique avec l'obésité.
Les résultats, publiés dans le New England Journal of Medicine, révèlent un circuit génétique qui contrôle si notre corps brûle ou stocke les graisses. La manipulation de ce circuit génétique peut offrir une nouvelle approche pour les traitements de l'obésité.
L'association génétique la plus forte avec l'obésité se situe dans une région non exprimée du gène FTO et contient 89 variantes communes dans une région de 47 000 nucléotides.
La version à risque d'obésité de la région qui prédispose les individus à l'augmentation du poids corporel se trouve chez 44 % des individus dans les populations européennes, mais sa base mécaniste est jusqu'à présent restée inconnue, malgré des recherches approfondies.
Évaluer les modifications épigénétiques
Pour identifier les types de cellules dans lesquelles la région à risque d'obésité FTO pourrait exercer ses effets, les chercheurs ont analysé les informations du projet Roadmap Epigenomics, qui évalue les modifications chimiques ou "épigénétiques" au sein des chromosomes qui activent ou désactivent les gènes.
Les données du projet ont révélé que le signal épigénétique le plus fort a été trouvé dans les cellules "préadipocytes", les cellules progénitrices qui deviennent ensuite des cellules graisseuses.
"Des études antérieures ont tenté de découvrir un lien entre FTO et la régulation de l'appétit ou de la propension à faire de l'exercice contrôlé par le cerveau", a déclaré Melina Claussnitzer, auteure principale et correspondante de l'étude, enseignante en médecine HMS et chercheuse à la Division de gérontologie de Beth. Israel Deaconess et Hebrew SeniorLife, professeur invité au laboratoire d'informatique et d'intelligence artificielle du MIT (CSAIL) et membre du Broad Institute.
"Mais un examen impartial de plus d'une centaine de tissus et de types de cellules humains a indiqué que la région associée à l'obésité agit principalement dans les cellules progénitrices des adipocytes, et non dans le cerveau", a-t-elle déclaré.
Les chercheurs ont recueilli des échantillons de tissus adipeux ou adipeux d'individus porteurs de la variante génétique du risque d'obésité et les ont comparés à des échantillons de tissus d'individus qui ne portaient pas la variante; ils ont trouvé une expression accrue de deux gènes distants, IRX3 et IRX5, indiquant que ces gènes sont sous contrôle génétique par la variante de risque d'obésité.
"Malgré des années d'enquête sur la région de l'obésité FTO, aucune différence d'expression substantielle n'a été trouvée entre les individus à risque d'obésité et les individus sans risque dans le cerveau ou d'autres types de tissus, ce qui rend difficile de retracer son mécanisme d'action", a déclaré Manolis Kellis, professeur au MIT. CSAIL.
"Nous avons trouvé une forte différence pour IRX3 et IRX5 dans les préadipocytes, révélant les gènes cibles, le type de cellule et le stade de développement où la variante génétique agit, nous permettant ainsi de commencer à disséquer son mécanisme d'action", a déclaré Kellis.
Manipuler les chemins
L'expression élevée de ces gènes a entraîné un passage des cellules graisseuses beiges brûlant de l'énergie aux cellules graisseuses blanches stockant l'énergie. Les chercheurs ont montré qu'ils pouvaient manipuler cette nouvelle voie pour inverser les signes de l'obésité.
"En modifiant l'expression de l'un ou l'autre des gènes dans les préadipocytes humains, nous pourrions modifier le métabolisme des adipocytes entre le stockage et la dissipation d'énergie, fournissant un lien direct entre l'expression et l'équilibre énergétique d'IRX3 et d'IRX5", a déclaré Kellis.
Pour évaluer l'effet de l'inhibition d'IRX3 sur le métabolisme énergétique du corps entier et le poids corporel, l'équipe a inhibé le gène correspondant dans les cellules graisseuses de souris. Le métabolisme des animaux a augmenté et ils ont perdu du poids, même si leur activité physique et leur appétit sont restés inchangés.
"Les résultats au niveau de l'organisme ont été spectaculaires", a déclaré Claussnitzer.
"Ces souris étaient 50% plus minces que les souris témoins et elles n'ont pas pris de poids avec un régime riche en graisses. Au lieu de cela, ils ont dissipé plus d'énergie, même pendant leur sommeil, suggérant un changement radical dans leur métabolisme global. Les circuits sous-jacents à la région FTO fonctionnent comme un interrupteur régulateur principal entre le stockage d'énergie et la dissipation d'énergie », a-t-elle déclaré.
Les chercheurs ont ensuite cherché à relier ces différences de métabolisme et d'expression génique aux différences génétiques entre les personnes maigres et obèses au sein du gène FTO.
Ils ont prédit que l'altération spécifique d'un seul nucléotide T à C au sein de FTO est responsable de l'association de l'obésité en réprimant un régulateur génique conservé au cours de l'évolution appelé ARID5B.
La perte de répression active IRX3 et IRX5 au cours de la différenciation précoce des adipocytes, entraînant un passage des fonctions adipocytaires beiges et de la thermogenèse, ou combustion d'énergie, à l'accumulation de lipides adipocytaires blancs.
«Nous pourrions réduire une région génétique couvrant 47 000 nucléotides pour révéler une altération d'un seul nucléotide et expliquer précisément comment cela conduit à une perte de liaison au répresseur, à l'activation d'une région régulatrice, à un gain d'expression génique distale, à une modification du métabolisme des adipocytes et en fin de compte, l'obésité au niveau de l'organisme », a expliqué Claussnitzer.
Variantes sans codage
« Cela peut servir de modèle pour comprendre la base mécaniste d'autres variantes non codantes dans d'autres maladies et traits. Les variantes non codantes représentent plus de 90 % des variantes les mieux notées qui ont émergé des études d'association à l'échelle du génome, qui trouvent une association entre les variantes génétiques et le risque de maladie, a-t-elle déclaré.
En utilisant la technique d'édition du génome connue sous le nom de CRISPR/Cas9, l'équipe a découvert que le passage de la variante à risque à la variante protectrice dans les préadipocytes a désactivé IRX3 et IRX5 et restauré la thermogenèse, tandis que le changement inverse a activé IRX3 et IRX5 et désactivé la thermogenèse.
"L'édition bidirectionnelle du génome de la variante nucléotidique causale nous a permis de démontrer qu'un seul nucléotide est responsable de l'inversion de ce commutateur métabolique entre les individus obèses et maigres", a déclaré Claussnitzer.
"C'est la première fois que la causalité est démontrée pour une variante génétique dans une région distale non codante, mais nous espérons que ce sera la première de nombreuses études de ce type à venir, maintenant que l'édition du génome est de plus en plus largement adoptée", a-t-elle ajouté. .
Cette étude a été soutenue, en partie, par des subventions des National Institutes of Health (R01HG004037, R01GM113708 et RC1HG005334).
Publication :Melina Claussnitzer, et al., "FTO Obesity Variant Circuitry and Adipocyte Browning in Humans", New England Journal of Medicine, 2015 ; DOI :10.1056/NEJMoa1502214
