Como saben muchas futuras madres, obtener suficiente folato es clave para evitar defectos del tubo neural en el bebé durante el embarazo. Pero para las personas que portan ciertas variantes genéticas, lidiar con la deficiencia de folato puede ser una lucha de por vida que puede conducir a problemas neurológicos y cardíacos graves e incluso a la muerte.
Ahora, un estudio del Centro Donnelly ofrece pistas sobre cómo reconocer temprano a quienes corren mayor riesgo.
Los defectos en una enzima llamada MTHFR, o 5,10-metilenetetrahidrofolato reductasa, que modifica el folato, o vitamina B9 como también se la conoce, para producir otros componentes celulares esenciales, pueden aumentar la necesidad de folato de una persona. La deficiencia de MTHFR ocurre cuando una persona hereda dos copias defectuosas de este gen, una de cada padre. La gravedad de la enfermedad depende de los cambios exactos en la composición de los residuos de aminoácidos que forman la proteína y que están codificados por las dos copias del gen que porta una persona.
"El beneficio de reconocer la deficiencia de MTHFR temprano es que puede comenzar una terapia preventiva, incluida una dieta alta en folato, muy temprano en la vida y prevenir o reducir los efectos más graves", dice Fritz Roth, profesor de genética molecular en el Centro Donnelly para Cellular and Biomolecular Research en la Facultad de Medicina de Temerty y autor principal de un nuevo estudio sobre las causas genéticas del trastorno.
Sus hallazgos se publican en el American Journal of Human Genetics .
Es probable que haya miles de variantes circulando en la población cuyos efectos sobre el metabolismo del folato y la salud siguen siendo desconocidos. Saber qué variantes afectan la función enzimática puede ayudar a predecir, y posiblemente prevenir, las consecuencias negativas asociadas con la deficiencia de MTHFR.
Es por eso que el equipo de Roth decidió construir todas las variantes posibles de MTHFR para identificar las que no funcionan correctamente y, por lo tanto, podrían afectar la salud. Conocido como exploración mutacional profunda, el enfoque implica sustituir cada uno de los 656 residuos de aminoácidos de la enzima con otro de los 20 aminoácidos naturales y probar qué tan bien funciona la enzima alterada.
La investigación es parte de un esfuerzo más amplio para probar experimentalmente las funciones de variantes humanas que se está llevando a cabo en laboratorios de todo el mundo, incluido Atlas of Variant Effects Alliance, cofundado por Roth. Este otoño, los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. lanzarán una iniciativa relacionada con el "Impacto de la variación genómica en la función".
“El objetivo de este trabajo es estar preparado y conocer las variantes dañinas con anticipación en lugar de esperar a que se identifique la variante en un paciente y luego hacer experimentos con ella”, dice Roth, quien también es investigador principal en el Lunenfeld- Instituto de Investigación Tanenbaum en Sinai Health Systems y ocupa la Cátedra de Investigación de Excelencia de Canadá en Biología Integrativa. “Queremos estar listos cuando llegue uno nuevo”.
Para probar la función de las variantes, los investigadores introdujeron cada variante de una en una en células de levadura de Baker que habían sido diseñadas para carecer de su propia versión del gen MTHFR sin el cual no pueden crecer en un medio determinado. Luego, las variantes de MTHFR humano se calificaron como funcionales o no funcionales, o en algún punto intermedio, en función de su capacidad para rescatar el crecimiento de la levadura.
Si bien las mutaciones más dañinas que anulan la función MTHFR son raras, otras variantes pueden afectar la enzima de formas más sutiles para hacerla menos eficiente. De hecho, hasta la mitad de los humanos portan al menos una copia de una variante de MTHFR conocida como A222V, con el aminoácido alanina cambiado a valina en la posición 222. Para el 10 % de las mujeres que portan dos copias, una dieta rica en folato puede ser suficiente para evitar el riesgo de defectos de nacimiento.
Pero tener una copia de A222V podría aumentar significativamente el riesgo de enfermedad (tanto en hombres como en mujeres) si otra variante genética cuya función se desconoce también está presente en el mismo individuo. Para probar esto, el equipo de Roth examinó todas las variantes de MTHFR, pero esta vez junto con A222V.
"Una variante podría tener un efecto en el fondo humano de referencia normal, pero tener un efecto más fuerte junto con esta variante A222V común y queríamos investigar eso", dice Roth.
Descubrieron que la variante A222V común puede afectar el efecto de otras variantes, que por sí solas podrían no afectar la función enzimática. Diferentes cambios de aminoácidos dentro del mismo gen pueden interactuar entre sí para impactar la función enzimática, por lo que identificar las interacciones para la combinación de variantes antes de que se observen en los pacientes podría ayudar a predecir la gravedad de la enfermedad.
“Los genetistas clínicos generalmente tendrán razón al decir que esta variante común no es gran cosa y que se pueden superar sus efectos consumiendo más folato en la dieta, pero un punto importante de nuestro artículo es que A222V también cambia el impacto de otras variantes, ”, dice Roth.
“MTHFR es solo el comienzo. Tener un atlas de mapas para otros genes relacionados con enfermedades podría ayudarnos a interpretar mejor los genomas individuales y permitir un diagnóstico y una prevención más tempranos cuando veamos variantes preocupantes”.
Referencia:"Paisajes cambiantes de los efectos de variantes sin sentido MTHFR humanos" por Jochen Weile, Nishka Kishore, Song Sun, Ranim Maaieh, Marta Verby, Roujia Li, Iosifina Fotiadou, Julia Kitaygorodsky, Yingzhou Wu, Alexander Holenstein, Céline Bürer, Linnea Blomgren, Shan Yang, Robert Nussbaum, Rima Rozen, David Watkins, Marinella Gebbia, Viktor Kozich, Michael Garton, D. Sean Froese y Frederick P. Roth, 1 de julio de 2021, American Journal of Human Genetics .
DOI:10.1016/j.ajhg.2021.05.009
Financiamiento:Institutos Nacionales de Salud, Programa de Cátedras de Investigación de Excelencia de Canadá, Institutos Canadienses de Investigación en Salud
