Årtionden av forskning har visat att gränser för kaloriintag av flugor, maskar och möss kan förbättra livslängden i laboratorieförhållanden. Men om en sådan kaloribegränsning kan göra samma sak för människor är fortfarande oklart. Nu bekräftar en ny studie ledd av Yale-forskare hälsofördelarna med måttliga kalorirestriktioner hos människor – och identifierar ett nyckelprotein som skulle kunna utnyttjas för att utöka hälsan hos människor.
Fynden publicerades den 10 februari 2022 i Science.
Forskningen baserades på resultat från den kliniska studien Comprehensive Assessment of Long-term Effects of Reducing Intake of Energy (CALERIE), den första kontrollerade studien av kalorirestriktioner hos friska människor. För försöket etablerade forskarna först baselinekaloriintaget bland mer än 200 studiedeltagare. Forskarna bad sedan en del av deltagarna att minska sitt kaloriintag med 14 % medan resten fortsatte att äta som vanligt, och analyserade de långsiktiga hälsoeffekterna av kalorirestriktioner under de kommande två åren.
Det övergripande syftet med den kliniska prövningen var att se om kalorirestriktioner är lika fördelaktigt för människor som det är för försöksdjur, säger Vishwa Deep Dixit, Waldemar Von Zedtwitz professor i patologi, immunbiologi och jämförande medicin, och senior författare till studien. . Och om det är det, sa han, ville forskarna bättre förstå vad kalorirestriktioner gör med kroppen specifikt som leder till förbättrad hälsa.
Eftersom tidigare forskning har visat att kalorirestriktion hos möss kan öka infektioner, ville Dixit också avgöra hur kalorirestriktion kan kopplas till inflammation och immunsvar.
"Eftersom vi vet att kronisk låggradig inflammation hos människor är en stor utlösande faktor för många kroniska sjukdomar och därför har en negativ effekt på livslängden", säger Dixit, som också är chef för Yale Center for Research on Aging. "Här frågar vi:Vad gör kalorirestriktioner med immunförsvaret och metabola systemen och om det verkligen är fördelaktigt, hur kan vi utnyttja de endogena vägarna som efterliknar dess effekter på människor?"
Dixit och hans team började med att analysera tymus, en körtel som sitter ovanför hjärtat och producerar T-celler, en typ av vita blodkroppar och en väsentlig del av immunförsvaret. Tymus åldras snabbare än andra organ. När friska vuxna når 40 års ålder, sa Dixit, är 70 % av brässerna redan fet och icke-funktionell. Och när den åldras producerar tymus färre T-celler. "När vi blir äldre börjar vi känna frånvaron av nya T-celler eftersom de vi har kvar inte är bra på att bekämpa nya patogener," sa Dixit. "Det är en av anledningarna till att äldre människor löper större risk att bli sjuka."
För studien använde forskargruppen magnetisk resonanstomografi (MRT) för att avgöra om det fanns funktionella skillnader mellan brässkörtlarna hos dem som begränsade kalorier och de som inte gjorde det. De fann att brässkörtlarna hos deltagare med begränsat kaloriintag hade mindre fett och större funktionell volym efter två år av kalorirestriktion, vilket innebär att de producerade fler T-celler än de gjorde i början av studien. Men deltagare som inte begränsade sina kalorier hade ingen förändring i funktionell volym.
"Det faktum att det här organet kan föryngras är, enligt min uppfattning, fantastiskt eftersom det finns mycket få bevis för att det händer hos människor," sa Dixit. "Att detta ens är möjligt är väldigt spännande."
Med en så dramatisk effekt på tymus, förväntade Dixit och hans kollegor att även hitta effekter på immuncellerna som tymus producerade, förändringar som kan ligga bakom de övergripande fördelarna med kalorirestriktion. Men när de sekvenserade generna i dessa celler fann de att det inte fanns några förändringar i genuttrycket efter två års kalorirestriktion.
Denna observation krävde att forskarna tittade närmare, vilket avslöjade ett överraskande fynd:"Det visar sig att verkan verkligen var i vävnadens mikromiljö inte blodets T-celler," sa Dixit.
Dixit och hans team hade studerat fettvävnad, eller kroppsfett, hos deltagare som genomgick kalorirestriktion vid tre tidpunkter:i början av studien, efter ett år och efter två. Kroppsfett är mycket viktigt, sa Dixit, eftersom det är värd för ett robust immunsystem. Det finns flera typer av immunceller i fett, och när de aktiveras avvikande blir de en källa till inflammation, förklarade han.
"Vi hittade anmärkningsvärda förändringar i genuttrycket av fettvävnad efter ett år som var upprätthållna genom år två," sa Dixit. "Detta avslöjade några gener som var inblandade i att förlänga livet hos djur men också unika kalorirestriktionshärma mål som kan förbättra metaboliskt och antiinflammatoriskt svar hos människor."
Forskarna insåg detta och började sedan se om någon av generna de identifierade i sin analys kan driva några av de fördelaktiga effekterna av kalorirestriktion. De finslipade genen för PLA2G7 - eller grupp VII A trombocytaktiverande faktor acetylhydrolas - som var en av generna som signifikant hämmades efter kalorirestriktion. PLA2G7 är ett protein som produceras av immunceller som kallas makrofager.
Denna förändring i PLA2G7-genuttryck som observerades hos deltagare som begränsade sitt kaloriintag antydde att proteinet kan vara kopplat till effekterna av kalorirestriktion. För att bättre förstå om PLA2G7 orsakade några av de effekter som observerades med kalorirestriktion, forskarna spårade också vad som hände när proteinet reducerades i möss i ett laboratorieexperiment.
"Vi fann att en minskning av PLA2G7 hos möss gav fördelar som liknade vad vi såg med kalorirestriktioner hos människor", säger Olga Spadaro, en tidigare forskare vid Yale School of Medicine och huvudförfattare till studien. Specifikt var brässkörtlarna hos dessa möss funktionella under en längre tid, mössen skyddades från dietframkallad viktökning och de skyddades från åldersrelaterad inflammation.
Dessa effekter inträffade eftersom PLA2G7 riktar sig mot en specifik inflammationsmekanism som kallas NLRP3-inflammasomen, sa forskare. Sänkning av PLA2G7 skyddade åldrade möss från inflammation.
"Dessa fynd visar att PLA2G7 är en av drivkrafterna för effekterna av kalorirestriktioner," sa Dixit. "Att identifiera dessa drivkrafter hjälper oss att förstå hur det metabola systemet och immunsystemet pratar med varandra, vilket kan peka oss på potentiella mål som kan förbättra immunfunktionen, minska inflammation och potentiellt till och med förbättra en hälsosam livslängd."
Till exempel kan det vara möjligt att manipulera PLA2G7 och få fördelarna med kaloribegränsning utan att faktiskt behöva begränsa kalorier, vilket kan vara skadligt för vissa människor, sa han.
"Det finns så mycket debatt om vilken typ av diet som är bättre - låga kolhydrater eller fett, ökat protein, intermittent fasta, etc. - och jag tror att tiden kommer att utvisa vilka av dessa som är viktiga", sa Dixit. "Men CALERIE är en mycket välkontrollerad studie som visar en enkel minskning av kalorier, och ingen specifik diet, har en anmärkningsvärd effekt i termer av biologi och förskjutning av det immunmetaboliska tillståndet i en riktning som skyddar människors hälsa. Så ur folkhälsosynpunkt tror jag att det ger hopp.”
För mer om den här forskningen, se Måttlig kalorirestriktion rewires metabolism, immunity for Longer Health Spa.
Referens:"Caloric restriction has a new player" av Timothy W. Rhoads och Rozalyn M. Anderson, 10 februari 2022, Science .
DOI:10.1126/science.abn6576
