En molekylär byggsten för många animaliska proteiner, aminosyran valin, spelar en nyckelroll i cancertillväxt som ses vid akut lymfoblastisk leukemi i T-celler, visar en ny studie.
Under ledning av forskare vid NYU Langone Health, dess institution för patologi och Laura och Isaac Perlmutter Cancer Center, visade studien att gener som var involverade i att använda upp valin i celler var mer aktiva i cancerösa T-celler än i normala T-celler.
Blockering av dessa valinkopplade gener ledde inte bara till minskat valin i T-celler i leukemiblod, utan stoppade också dessa tumörceller från att växa i labbet. Endast 2 procent av cancer T-celler förblev vid liv.
Vidare antydde experiment att förändringar (mutationer) i DNA-koden för genen NOTCH1, den vanligaste ses hos patienter som utvecklar leukemi, uppmuntrar cancertillväxt delvis genom att öka valinnivåerna.
Publicerad i tidskriften Nature online den 22 december 2021 involverade forskningen experiment med humana leukemiceller som odlats i labbet och även transplanterats till möss som sedan utvecklar denna cancer, som har sitt ursprung i vita blodkroppar i benmärgen.
Ytterligare experiment visade att utfodring av leukemimössen lågvalindieter i tre veckor avbröt tumörtillväxten. Dieten minskade också cirkulerande blodcancerceller med minst hälften och i vissa fall till oupptäckbara nivåer. Däremot ledde återinförandet av valin till dieterna till cancerprogression.
"Vår studie bekräftar att T-cells akut lymfoblastisk leukemi är absolut beroende av tillgången på valin och att valinbrist kan stoppa denna cancerutveckling", säger studiens medledande utredare Palaniraja Thandapani, PhD, en postdoktor vid NYU Grossman School of Medicine och dess Perlmutter Cancer Center.
Forskargruppen har planer nästa år på att testa om dieter med låga valinrika livsmedel, såsom kött, fisk och bönor, är en effektiv behandling för personer med cancer. Lågvalindieter är lätt tillgängliga, säger Thandapani, eftersom de redan används för att behandla syraobalanser i kroppen kopplade till genetiska störningar som påverkar tarmmetabolismen.
Senior studieutredare Iannis Aifantis, PhD, säger att testdesignen sannolikt skulle kombinera dietterapi med venetoclax, ett läkemedel som redan godkänts för användning i USA för de flesta andra typer av leukemi.
Läkemedelskombination är viktig, säger han, eftersom sådana dietrestriktioner sannolikt inte är hållbara på lång sikt. Detta beror på den kända potentialen för muskelförtvining och hjärnskador från långvarig valinbrist.
"Vårt kliniska tillvägagångssätt skulle innebära att använda lågvalindieter för att krympa antalet T-celler med akut lymfatisk leukemi till en nivå så låg att läkemedel sedan effektivt skulle kunna stoppa cancerutvecklingen", säger Aifantis, Hermann M. Biggs-professorn och ordförande för den Institutionen för patologi vid NYU Grossman och Perlmutter.
Aifantis säger att många grundläggande cellbyggstenar, inklusive proteiner, nukleotider och fettsyror, behövs för att cancer ska växa och spridas. Åtminstone ett halvdussin andra aminosyror, särskilt höga nivåer av lysin, har varit inblandade i cancer, men deras exakta roller är fortfarande okända. Han varnar för att enbart koststrategier för att behandla cancer har prövats i årtionden med få vetenskapliga bevis för någon nytta. Han säger att det behövs mer forskning, inklusive teamets planerade kliniska prövning, innan några behandlingsriktlinjer kan rekommenderas.
American Cancer Society uppskattar att mer än 1 500 amerikaner, mestadels barn, dör varje år av T-cells akut lymfatisk leukemi. Ytterligare 5 000 ska nydiagnostiseras. Denna typ av cancer står för ungefär en fjärdedel av alla leukemier.
Referens:"Valine tRNA-nivåer och tillgänglighet reglerar komplex I-sammansättning vid leukemi" av Palaniraja Thandapani, Andreas Kloetgen, Matthew T. Witkowski, Christina Glytsou, Anna K. Lee, Eric Wang, Jingjing Wang, Sarah E. LeBoeuf, Kleopatra Avrampou, Thales Papagiannakopoulos, Aristotelis Tsirigos och Iannis Aifantis, 22 december 2021, Nature .
DOI:10.1038/s41586-021-04244-1
Finansieringsstöd för studien gavs av National Institutes of Health anslag P30CA016087, P01 CA229086 och R01 CA228135; Leukemi &Lymphoma Society; New York State Department of Healths NYSTEM-program; och American Association for Cancer Research Incyte Corporation Leukemia Research Fellowship.
Aifantis är konsult för Foresite Labs, ett värdepappersföretag inom hälsovården med säte i San Francisco som har ekonomiska intressen i utvecklingen av leukemiterapier. Studiens medutredare Aristotelis Tsirigos, PhD, fungerar som vetenskaplig rådgivare till Intelligencia.AI i New York City, ett mjukvaruföretag som tillämpar maskininlärning på cancerläkemedelsutveckling. Villkoren för dessa arrangemang hanteras i enlighet med policyerna för NYU Langone.
Förutom Thandapani, Aifantis och Tsirigos, är andra NYU Langone-forskare som är involverade i studien studiens co-lead forskare Andreas Kloetgen; Matthew Witkowski; och Christina Glytsou; och studera medutredarna Anna Lee; Eric Wang, Jingjing Wang; Sarah LeBoeuf; Kleopatra Avrampou; och Thales Papagiannakopoulos.
