Färsk basilika.
Det hälsoledda teamet vid University of South Florida upptäcker att föreningen fenchol har samma gynnsamma effekt som metaboliter som härrör från tarmen för att minska neurotoxisk amyloid-beta i hjärnan.
Fenchol, en naturlig förening som finns i överflöd i vissa växter, inklusive basilika, kan hjälpa till att skydda hjärnan mot Alzheimers sjukdom, enligt en preklinisk studie ledd av forskare från University of South Florida Health (USF Health).
Den nya studien publicerad den 5 oktober 2021 i Frontiers in Aging Neuroscience , upptäckte en avkänningsmekanism associerad med tarmmikrobiomet som förklarar hur fenchol minskar neurotoxicitet i Alzheimers hjärna.
Nya bevis tyder på att kortkedjiga fettsyror (SCFA) – metaboliter som produceras av nyttiga tarmbakterier och den primära näringskällan för celler i din kolon – bidrar till hjärnans hälsa. Överflödet av SCFA minskar ofta hos äldre patienter med mild kognitiv funktionsnedsättning och Alzheimers sjukdom, den vanligaste formen av demens. Hur denna minskning av SCFA bidrar till Alzheimers sjukdomsutveckling är dock i stort sett okänt.
Studiens huvudutredare Hariom Yadav, PhD, leder University of South Florida Microbiome Research Center vid USF Health Morsani College of Medicine. Han studerar hur interaktioner mellan tarmmikrobiomet och hjärnan kan påverka hjärnans hälsa och åldersrelaterad kognitiv försämring. Kredit:USF Health/University of South Florida
Tarmhärledda SCFAs som färdas genom blodet till hjärnan kan binda till och aktivera fri fettsyrareceptor 2 (FFAR2), en cellsignalmolekyl som uttrycks på hjärnceller som kallas neuroner.
"Vår studie är den första som upptäcker att stimulering av FFAR2-avkänningsmekanismen av dessa mikrobiella metaboliter (SCFA) kan vara fördelaktigt för att skydda hjärnceller mot toxisk ackumulering av amyloid-beta (Aβ)-proteinet associerat med Alzheimers sjukdom," sade chefsutredare Hariom Yadav, PhD, professor i neurokirurgi och hjärnreparation vid USF Health Morsani College of Medicine, där han leder USF Center for Microbiome Research.
En av de två kännetecknande patologierna för Alzheimers sjukdom är härdade avlagringar av Aβ som klumpar ihop sig mellan nervceller för att bilda amyloidproteinplack i hjärnan. Den andra är neurofibrillära tovor av tau-protein inuti hjärnceller. Dessa patologier bidrar till neuronförlust och död som i slutändan orsakar uppkomsten av Alzheimers, en neurodegenerativ sjukdom som kännetecknas av förlust av minne, tankeförmåga och andra kognitiva förmågor.
Dr Yadav och hans medarbetare fördjupar sig i molekylära mekanismer för att förklara hur interaktioner mellan tarmmikrobiomet och hjärnan kan påverka hjärnans hälsa och åldersrelaterad kognitiv försämring. I den här studien, sa Dr. Yadav, försökte forskargruppen avslöja den "tidigare okända" funktionen hos FFAR2 i hjärnan.
Forskarna visade först att inhibering av FFAR2-receptorn (och därmed blockerar dess förmåga att "känna" SCFAs i miljön utanför neuroncellen och överföra signaler inuti cellen) bidrar till den onormala uppbyggnaden av Aβ-proteinet som orsakar neurotoxicitet kopplad till Alzheimers sjukdom.
Sedan utförde de storskalig virtuell screening av mer än 144 000 naturliga föreningar för att hitta potentiella kandidater som kunde efterlikna samma fördelaktiga effekt av mikrobiotaproducerade SCFA:er för att aktivera FFAR2-signalering. Att identifiera ett naturligt alternativ till SCFA för att optimalt rikta FFAR2-receptorn på neuroner är viktigt, eftersom celler i tarmen och andra organ konsumerar de flesta av dessa mikrobiella metaboliter innan de når hjärnan genom blodcirkulationen, noterade Dr. Yadav.
Dr Yadavs team minskade 15 ledande sammansatta kandidater till den mest potenta. Fenchol, en växthärledd förening som ger basilika dess aromatiska doft, var bäst på att binda till FFAR:s aktiva plats för att stimulera dess signalering.
Ytterligare experiment i humana neuronala cellkulturer, såväl som Caenorhabditis (C.) elegans (mask) och musmodeller av Alzheimers sjukdom visade att fenchol signifikant minskade överskott av Aβ-ackumulering och död av neuroner genom att stimulera FFAR2-signalering, mikrobiomavkänningsmekanismen. När forskarna närmare undersökte hur fenchol modulerar Aβ-inducerad neurotoxicitet, fann de att föreningen minskade åldrande neuronala celler, även kända som "zombie"-celler, som vanligtvis finns i hjärnor med Alzheimers sjukdomspatologi.
Zombieceller slutar replikera och dör en långsam död. Samtidigt, sa Dr Yadav, bygger de upp i sjuka och åldrande organ, skapar en skadlig inflammatorisk miljö och skickar stress- eller dödssignaler till närliggande friska celler, som så småningom också förändras till skadliga zombieceller eller dör.
"Fenchol påverkar faktiskt de två relaterade mekanismerna åldrande och proteolys," sa Dr Yadav om det spännande prekliniska studieresultatet. "Det minskar bildandet av halvdöda zombie-neuronceller och ökar också nedbrytningen av (icke-fungerande) Aβ, så att amyloidprotein rensas bort från hjärnan mycket snabbare."
Innan du börjar slänga massor av extra basilika i din spagettisås eller något annat du äter för att motverka demens, behövs mer forskning – även hos människor.
Genom att utforska fenchol som en möjlig metod för att behandla eller förebygga Alzheimers patologi, kommer USF Health-teamet att söka svar på flera frågor. En nyckel är om fenchol som konsumeras i basilika själv skulle vara mer eller mindre bioaktivt (effektivt) än att isolera och administrera föreningen i ett piller, sa Dr Yadav. "Vi vill också veta om en potent dos av antingen basilika eller fenchol, om den kunde levereras med nässpray, skulle vara ett snabbare sätt att få in substansen i hjärnan."
Referens:"Aktivering av mikrobiotaavkänning – fri fettsyrareceptor 2-signalering förbättrar amyloid-β-inducerad neurotoxicitet genom att modulera proteolys-ålderdomsaxeln" av Atefeh Razazan, Prashantha Karunakar, Sidharth P. Mishra, Shailesh Sharma, Shailesh Sharma, Shailesh Sharma, Shailesh Sharma, Yadlinii Brand , 5 oktober 2021, Frontiers in Aging Neuroscience .
DOI:10.3389/fnagi.2021.735933
Den USF Health-ledda forskningen stöddes delvis av anslag från National Institutes of Health, det amerikanska försvarsdepartementet och det NIH-finansierade Wake Forest Clinical and Translational Science Institute.
