Jak wiele przyszłych matek wie, dostarczanie wystarczającej ilości kwasu foliowego jest kluczem do uniknięcia wad cewy nerwowej u dziecka w czasie ciąży. Ale dla osób, które są nosicielami pewnych wariantów genetycznych, radzenie sobie z niedoborem kwasu foliowego może być walką na całe życie, która może prowadzić do poważnych problemów neurologicznych i sercowych, a nawet śmierci.
Teraz badanie Donnelly Center dostarcza wskazówek, jak wcześnie rozpoznać osoby najbardziej zagrożone.
Defekty enzymu zwanego MTHFR lub reduktazą 5,10-metylenotetrahydrofolianu, który modyfikuje folian lub witaminę B9, jak wiadomo, wytwarza inne niezbędne składniki komórkowe, może zwiększać zapotrzebowanie na folian. Niedobór MTHFR występuje, gdy osoba dziedziczy dwie wadliwe kopie tego genu, po jednej od każdego z rodziców. Ciężkość choroby zależy od dokładnych zmian w składzie reszt aminokwasowych, które składają się na białko i które są kodowane przez dwie kopie genu, które nosi dana osoba.
„Zaletą wczesnego rozpoznawania niedoboru MTHFR jest to, że można rozpocząć terapię zapobiegawczą, w tym dietę bogatą w kwas foliowy, na bardzo wczesnym etapie życia i zapobiegać lub zmniejszać najpoważniejsze skutki” – mówi Fritz Roth, profesor genetyki molekularnej w Donnelly Center for Badania komórkowe i biomolekularne na Wydziale Medycyny Temerty i starszy autor nowego badania nad genetycznymi przyczynami choroby.
Ich odkrycia zostały opublikowane w American Journal of Human Genetics .
W populacji prawdopodobnie krążą tysiące wariantów, których wpływ na metabolizm folianów – i zdrowie – pozostaje nieznany. Wiedza, które warianty zaburzają funkcję enzymów, może pomóc przewidzieć, a być może zapobiec negatywnym konsekwencjom związanym z niedoborem MTHFR.
Dlatego zespół Rotha postanowił skonstruować wszystkie możliwe warianty MTHFR, aby zidentyfikować te, które nie działają prawidłowo, a zatem mogą wpływać na zdrowie. Znane jako głębokie skanowanie mutacji, podejście polega na zastąpieniu każdej z 656 reszt aminokwasowych enzymu innym z 20 naturalnie występujących aminokwasów i przetestowaniu, jak dobrze funkcjonuje zmieniony enzym.
Badania są częścią szerszych wysiłków zmierzających do eksperymentalnego testowania wariantów funkcji człowieka, które mają miejsce w laboratoriach na całym świecie, w tym w Atlas of Variant Effects Alliance, którego współzałożycielem jest Roth. Powiązana inicjatywa „Wpływ zmienności genomowej na funkcję” zostanie uruchomiona jesienią tego roku przez Narodowy Instytut Zdrowia w USA
„Celem tej pracy jest być gotowym i znać szkodliwe warianty z wyprzedzeniem, zamiast czekać na zidentyfikowanie wariantu u pacjenta, a następnie przeprowadzać na nim eksperymenty”, mówi Roth, który jest również starszym badaczem w Lunenfeld. Instytut Badawczy Tanenbaum w Sinai Health Systems i prowadzi Canada Excellence Research Chair w Integrative Biology. „Chcemy być gotowi, gdy pojawi się nowy”.
Aby przetestować funkcję wariantu, naukowcy wprowadzali każdy wariant pojedynczo do komórek drożdży Bakera, które zostały zmodyfikowane tak, aby nie posiadały własnej wersji genu MTHFR, bez której nie mogą rosnąć na danym podłożu. Warianty ludzkiego MTHFR zostały następnie ocenione jako funkcjonalne lub niefunkcjonalne, lub gdzieś pomiędzy, w oparciu o ich zdolność do ratowania wzrostu drożdży.
Podczas gdy najbardziej szkodliwe mutacje, które znoszą funkcję MTHFR, są rzadkie, inne warianty mogą wpływać na enzym w bardziej subtelny sposób, zmniejszając jego wydajność. Rzeczywiście, aż połowa ludzi nosi co najmniej jedną kopię wariantu MTHFR znanego jako A222V, z aminokwasową alaniną zamienioną na walinę w pozycji 222. Dla 10% kobiet, które mają dwie kopie, dieta bogata w foliany może wystarczyć, aby zapobiec ryzyku wad wrodzonych.
Ale posiadanie kopii A222V może znacznie zwiększyć ryzyko choroby (zarówno u mężczyzn, jak iu kobiet), jeśli u tej samej osoby występuje również inny wariant genu, którego funkcja nie jest znana. Aby to przetestować, zespół Rotha zbadał wszystkie warianty MTHFR, ale tym razem razem z A222V.
„Wariant może mieć jeden efekt na normalnym, referencyjnym tle ludzkim, ale mieć silniejszy efekt razem z tym powszechnym wariantem A222V i chcieliśmy to zbadać”, mówi Roth.
Odkryli, że powszechny wariant A222V może wpływać na działanie innych wariantów, które same w sobie mogą nie zaburzać funkcji enzymu. Różne zmiany aminokwasów w obrębie tego samego genu mogą wchodzić ze sobą w interakcje, wpływając na funkcję enzymu, więc identyfikacja interakcji dla kombinacji wariantów, zanim zostaną one zauważone u pacjentów, może pomóc przewidzieć ciężkość choroby.
„Getycy kliniczni zwykle mają rację, twierdząc, że ten powszechny wariant nie jest wielkim problemem i że można przezwyciężyć jego skutki, przyjmując więcej kwasu foliowego w diecie, ale głównym punktem naszego artykułu jest to, że A222V zmienia również wpływ innych wariantów, ” mówi Roth.
„MTHFR to dopiero początek. Posiadanie atlasu map dla innych genów związanych z chorobą może pomóc nam lepiej interpretować poszczególne genomy i umożliwić wcześniejszą diagnozę i zapobieganie, gdy zobaczymy niepokojące warianty”.
Odniesienie:„Shifting landscapes of human MTHFR missense-variant effects” Jochen Weile, Nishka Kishore, Song Sun, Ranim Maaieh, Marta Verby, Roujia Li, Iosifina Fotiadou, Julia Kitaygorodsky, Yingzhou Wu, Alexander Holenstein, Céline Bürer, Linnea Blomgren, Shan Yang, Robert Nussbaum, Rima Rozen, David Watkins, Marinella Gebbia, Viktor Kozich, Michael Garton, D. Sean Froese i Frederick P. Roth, 1 lipca 2021, American Journal of Human Genetics .
DOI:10.1016/j.ajhg.2021.05.009
Finansowanie:National Institutes of Health, Canada Excellence Research Chairs Program, Canadian Institutes for Health Research
