Décadas de investigación han demostrado que los límites en la ingesta de calorías por parte de moscas, gusanos y ratones pueden mejorar la vida útil en condiciones de laboratorio. Pero aún no está claro si tal restricción calórica puede hacer lo mismo para los humanos. Ahora, un nuevo estudio dirigido por investigadores de Yale confirma los beneficios para la salud de las restricciones calóricas moderadas en humanos e identifica una proteína clave que podría aprovecharse para prolongar la salud en humanos.
Los hallazgos se publicaron el 10 de febrero de 2022 en Science.
La investigación se basó en los resultados del ensayo clínico Evaluación integral de los efectos a largo plazo de la reducción de la ingesta de energía (CALERIE), el primer estudio controlado de restricción calórica en humanos sanos. Para el ensayo, los investigadores primero establecieron la ingesta de calorías de referencia entre más de 200 participantes del estudio. Luego, los investigadores pidieron a una parte de esos participantes que redujeran su consumo de calorías en un 14 %, mientras que el resto seguía comiendo como de costumbre, y analizaron los efectos a largo plazo en la salud de la restricción calórica durante los próximos dos años.
El objetivo general del ensayo clínico era ver si la restricción calórica es tan beneficiosa para los humanos como lo es para los animales de laboratorio, dijo Vishwa Deep Dixit, profesora de Patología, Inmunobiología y Medicina Comparada de Waldemar Von Zedtwitz, y autora principal del estudio. . Y si es así, dijo, los investigadores querían comprender mejor qué hace la restricción calórica en el cuerpo específicamente para mejorar la salud.
Dado que investigaciones anteriores han demostrado que la restricción calórica en ratones puede aumentar las infecciones, Dixit también quería determinar cómo la restricción calórica podría estar relacionada con la inflamación y la respuesta inmunitaria.
“Porque sabemos que la inflamación crónica de bajo grado en humanos es un desencadenante importante de muchas enfermedades crónicas y, por lo tanto, tiene un efecto negativo en la duración de la vida”, dijo Dixit, quien también es director del Centro de Investigación sobre el Envejecimiento de Yale. "Aquí nos preguntamos:¿Qué le está haciendo la restricción calórica a los sistemas inmunitario y metabólico y, si es realmente beneficiosa, cómo podemos aprovechar las vías endógenas que imitan sus efectos en los humanos?"
Dixit y su equipo comenzaron analizando el timo, una glándula que se encuentra sobre el corazón y produce células T, un tipo de glóbulo blanco y una parte esencial del sistema inmunológico. El timo envejece a un ritmo más rápido que otros órganos. Para cuando los adultos sanos alcanzan los 40 años, dijo Dixit, el 70% del timo ya es graso y no funcional. Y a medida que envejece, el timo produce menos células T. “A medida que envejecemos, comenzamos a sentir la ausencia de nuevas células T porque las que nos quedan no son buenas para combatir nuevos patógenos”, dijo Dixit. “Esa es una de las razones por las que las personas mayores corren un mayor riesgo de enfermarse”.
Para el estudio, el equipo de investigación utilizó imágenes por resonancia magnética (IRM) para determinar si había diferencias funcionales entre las glándulas del timo de quienes restringían las calorías y de quienes no. Descubrieron que las glándulas del timo en los participantes con una ingesta calórica limitada tenían menos grasa y un mayor volumen funcional después de dos años de restricción calórica, lo que significa que estaban produciendo más células T que al comienzo del estudio. Pero los participantes que no restringieron sus calorías no tuvieron cambios en el volumen funcional.
“Desde mi punto de vista, el hecho de que este órgano pueda rejuvenecerse es sorprendente porque hay muy poca evidencia de que eso suceda en humanos”, dijo Dixit. "Que esto sea posible es muy emocionante".
Con un efecto tan dramático en el timo, Dixit y sus colegas esperaban encontrar también efectos en las células inmunitarias que producía el timo, cambios que podrían ser la base de los beneficios generales de la restricción calórica. Pero cuando secuenciaron los genes en esas células, encontraron que no hubo cambios en la expresión génica después de dos años de restricción calórica.
Esta observación requirió que los investigadores observaran más de cerca, lo que reveló un hallazgo sorprendente:"Resulta que la acción estaba realmente en el microambiente del tejido, no en las células T de la sangre", dijo Dixit.
Dixit y su equipo habían estudiado el tejido adiposo, o grasa corporal, de los participantes sometidos a restricción calórica en tres momentos:al comienzo del estudio, después de un año y después de dos. La grasa corporal es muy importante, dijo Dixit, porque alberga un sistema inmunológico robusto. Hay varios tipos de células inmunitarias en la grasa, y cuando se activan de manera aberrante, se convierten en una fuente de inflamación, explicó.
“Encontramos cambios notables en la expresión génica del tejido adiposo después de un año que se mantuvieron durante el segundo año”, dijo Dixit. "Esto reveló algunos genes que estaban implicados en la prolongación de la vida en los animales, pero también objetivos únicos que imitan la restricción calórica que pueden mejorar la respuesta metabólica y antiinflamatoria en los humanos".
Al reconocer esto, los investigadores se propusieron ver si alguno de los genes que identificaron en su análisis podría estar impulsando algunos de los efectos beneficiosos de la restricción calórica. Se concentraron en el gen de PLA2G7, o factor activador de plaquetas del grupo VII A, acetilhidrolasa, que fue uno de los genes significativamente inhibidos después de la restricción calórica. PLA2G7 es una proteína producida por células inmunitarias conocidas como macrófagos.
Este cambio en la expresión del gen PLA2G7 observado en los participantes que limitaban su consumo de calorías sugirió que la proteína podría estar relacionada con los efectos de la restricción calórica. Para comprender mejor si PLA2G7 causó algunos de los efectos observados con la restricción calórica, los investigadores también rastrearon lo que sucedió cuando se redujo la proteína en ratones en un experimento de laboratorio.
“Descubrimos que la reducción de PLA2G7 en ratones produjo beneficios similares a los que vimos con la restricción calórica en humanos”, dijo Olga Spadaro, excientífica investigadora de la Escuela de Medicina de Yale y autora principal del estudio. Específicamente, las glándulas del timo de estos ratones funcionaron durante más tiempo, los ratones estaban protegidos del aumento de peso inducido por la dieta y estaban protegidos de la inflamación relacionada con la edad.
Estos efectos ocurrieron porque PLA2G7 se dirige a un mecanismo específico de inflamación llamado inflamasoma NLRP3, dijeron los investigadores. La reducción de PLA2G7 protegió a los ratones envejecidos de la inflamación.
“Estos hallazgos demuestran que PLA2G7 es uno de los impulsores de los efectos de la restricción calórica”, dijo Dixit. "Identificar estos impulsores nos ayuda a comprender cómo el sistema metabólico y el sistema inmunitario se comunican entre sí, lo que puede indicarnos objetivos potenciales que pueden mejorar la función inmunitaria, reducir la inflamación y, potencialmente, incluso mejorar la vida útil saludable".
Por ejemplo, podría ser posible manipular PLA2G7 y obtener los beneficios de la restricción calórica sin tener que restringir realmente las calorías, lo que puede ser dañino para algunas personas, dijo.
“Hay mucho debate sobre qué tipo de dieta es mejor (baja en carbohidratos o grasas, mayor cantidad de proteínas, ayuno intermitente, etc.) y creo que el tiempo dirá cuáles son importantes”, dijo Dixit. “Pero CALERIE es un estudio muy bien controlado que muestra que una simple reducción de calorías, sin una dieta específica, tiene un efecto notable en términos de biología y cambia el estado inmunometabólico en una dirección que protege la salud humana. Entonces, desde el punto de vista de la salud pública, creo que da esperanza”.
Para obtener más información sobre esta investigación, consulte La restricción calórica moderada reconfigura el metabolismo, la inmunidad para una vida más prolongada.
Referencia:"La restricción calórica tiene un nuevo jugador" por Timothy W. Rhoads y Rozalyn M. Anderson, 10 de febrero de 2022, Science .
DOI:10.1126/ciencia.abn6576
