Varför vissa människor äter så mycket de vill och förblir magra medan andra inte kan. Hos möss resulterade genetisk deletion av ALK i smala djur med markant resistens mot dietinducerad fetma medan födointaget inte ändrades. Forskarna fann att ALK i hypotalamus kontrollerar energiförbrukningen via sympatisk kontroll av fettvävnads lipolys. Ritningen illustrerar hur vår genetiska sammansättning avgör kroppsvikten (ökningen). Kredit:©IMBA/IMP graphics
En märkbar påverkan på midjan hos många människor är en bieffekt av karantänen på grund av det globala covid-19-utbrottet. Minskad aktivitet och brist på sport samtidigt som du konsumerar samma, eller till och med förhöjda mängder kalorier kan snabbt orsaka en rejäl viktökning.
Påfallande nog kan vissa individer klara sig igenom denna period utan att gå upp i vikt - vi känner alla dessa människor som kan äta vad de vill men som inte verkar gå upp i vikt.
Ett konsortium av internationella forskare inklusive forskare från IMBA, University of British Columbia, Medical University of Vienna och Estonian Biobank har nu tagit ett unikt tillvägagångssätt:hittills har regleringen av fettmetabolismen främst fokuserat på att hitta gener kopplade till fetma. Teamet gick dock på en jakt för att upptäcka gener kopplade till smalhet eller motståndskraft mot viktökning.
För att identifiera kandidatgener för tunnhet genomförde forskargruppen genomomfattande associationsstudier i en estnisk befolkningskohort, som profilerade över 47 000 personer. De jämförde tunna med kontrollindivider och kunde därigenom peka ut ALK, som kodar för Anaplastiskt lymfomkinas, som en kandidatgen för tunnhet. ALK var främst känt på grund av dess inblandning i cancer, eftersom det ofta muteras i flera cancerformer. Dess fysiologiska funktion var dock i stort sett svårfångad.
För att testa hypotesen om att ALK är inblandad i tunnhet inaktiverade forskarna ALK-genen hos möss. Påfallande nog, trots normalt födointag och aktivitet, var möss med ALK-brist smalare på grund av en mycket reducerad fettmassa och påfallande skyddade mot dietinducerad fetma i motsats till kullsyskonkontroller. Intressant nog, när de slog ner ALK-ortologerna i fruktflugan Drosophila melanogaster, fann de också betydligt lägre triglyceridfettansamling, även när flugor fick en diet med hög sackaros.
Förstaförfattaren Michael Orthofer från Penninger-labbet förklarar:"Genom att använda en teknik som kallas indirekt kalorimetri kunde vi visa att möss med ALK-brist uppvisar ökad energiförbrukning. Det betyder att de förbränner mer kalorier än vanliga möss och förklarar varför de förblir smala även om de äter lika mycket mat. Utöver det visar dessa djur också förbättrad glukostolerans.”
ALK uttrycks högst i en mycket specifik hjärnregion som kallas den paraventrikulära kärnan (PVN) i hypotalamus. När forskarna tömde ALK i detta hjärnområde, observerades en liknande kroppsviktsminskning jämfört med helkropps ALK knockout-modeller. PVN är känt för att vara involverat i regleringen av energihomeostas, både via hormonella vägar och det sympatiska nervsystemet, som använder noradrenalin som signalsubstans. I själva verket var nivåerna av signalsubstansen noradrenalin förhöjda i både vitt och brunt fett hos mutantmössen, vilket indikerar att ALK-brist ökar sympatisk ton till fettvävnader. Följaktligen visade ALK knockoutmöss ökad nedbrytning av fett, vilket förklarar deras låga kroppsfett och motståndskraft mot viktökning.
"Detta stärker uppfattningen att ALK verkligen är en del av en större hjärnkrets involverad i energiförbrukning. Vi är mycket entusiastiska över dessa resultat om tunnhetens genetik och kommer ytterligare att undersöka mekanismerna för hur ALK-uttryckande neuroner kan kontrollera vikten. Våra resultat lyfter också fram den viktiga terapeutiska potentialen hos ALK-hämning”, säger Josef Penninger, IMBA-gruppledare och grundare, som nu är chef för Life Sciences Institute vid University of British Columbia.
För mer om denna forskning, läs Scientists Identify Gene Linked to Thinness.
Referens:"Identification of ALK in Thinness" av Michael Orthofer, Armand Valsesia, Reedik Mägi, Qiao-Ping Wang, Joanna Kaczanowska, Ivona Kozieradzki, Alexandra Leopoldi, Domagoj Cikes, Lydia M. Zopf, Evgenii O. Tretiakov, Egon Hilbe, Anna Boehm, Melita Ticevic, Margit Nõukas, Alexander Jais, Katrin Spirk, Teleri Clark, Sabine Amann, Maarja Lepamets, Christoph Neumayr, Cosmas Arnold, Zhengchao Dou, Volker Kuhn, Maria Novatchkova, Shane J.F. Cronin, Uwe J.F. Müller, J. Andrew Pospisilik, Vanja Nagy, Chi-Chung Hui, Jelena Lazovic, Harald Esterbauer, Astrid Hagelkruys, Ivan Tancevski, Florian W. Kiefer, Tibor Harkany, Wulf Haubensak, G. Gregory Neely, Andres Metspalu, Jorg Hager, Nele Gheldof och Josef M. Penninger, 21 maj 2020, Cell .
DOI:10.1016/j.cell.2020.04.034
IMBA — Institute of Molecular Biotechnology — är ett av de ledande biomedicinska forskningsinstituten i Europa med fokus på banbrytande stamcellsteknologier, funktionell genomik och RNA-biologi. IMBA är beläget vid Wien BioCenter, det pulserande klustret av universitet, forskningsinstitut och bioteknikföretag i Österrike. IMBA är ett dotterbolag till den österrikiska vetenskapsakademin, den ledande nationella sponsorn av icke-universitetsakademisk forskning. Stamcells- och organoidforskningen vid IMBA finansieras av det österrikiska federala vetenskapsministeriet och staden Wien.
