Naukowcy z Harvard Medical School i MIT odkrywają obwód genetyczny, który kontroluje, czy nasze ciała spalają lub gromadzą tłuszcz.
Podobnie jak wiele innych schorzeń, otyłość jest spowodowana wzajemnym oddziaływaniem czynników genetycznych i środowiskowych. Chociaż wysiłki na rzecz zwalczania epidemii otyłości będą musiały obejmować zmiany w diecie i ćwiczeniach, wgląd w zaangażowane geny może również pomóc w zapobieganiu i leczeniu.
Teraz zespół badawczy kierowany przez badaczy z Harvard Medical School w Beth Israel Deaconess Medical Center i MIT ujawnia mechanistyczne wyjaśnienie najsilniejszego genetycznego związku z otyłością.
Odkrycia, opublikowane w New England Journal of Medicine, odkrywają obwód genetyczny, który kontroluje, czy nasze ciała spalają lub przechowują tłuszcz. Manipulowanie obwodem genetycznym może zaoferować nowe podejście do leczenia otyłości.
Najsilniejszy związek genetyczny z otyłością znajduje się w niewyrażonym regionie genu FTO i zawiera 89 powszechnych wariantów w regionie 47 000 nukleotydów.
Wersja regionu obarczona ryzykiem otyłości, która predysponuje osoby do zwiększenia masy ciała, występuje u 44% osób w populacjach europejskich, ale jej podstawa mechaniczna pozostaje do tej pory nieznana, pomimo szeroko zakrojonych badań.
Ocena modyfikacji epigenetycznych
Aby zidentyfikować typy komórek, w których region ryzyka otyłości FTO może wywierać wpływ, naukowcy przeanalizowali informacje z projektu Roadmap Epigenomics, który ocenia chemiczne lub „epigenetyczne” modyfikacje w chromosomach, które włączają lub wyłączają geny.
Dane projektu ujawniły, że najsilniejszy sygnał epigenetyczny znaleziono w komórkach „preadipocytów”, komórkach progenitorowych, które stają się komórkami tłuszczowymi.
„Poprzednie badania próbowały odkryć związek między FTO a regulacją apetytu lub skłonności do ćwiczeń kontrolowanych przez mózg”, powiedziała prowadząca badanie i korespondująca autorka Melina Claussnitzer, instruktorka HMS w medycynie i badaczka w Wydziale Gerontologii w Beth. Israel Deaconess i Hebrew SeniorLife, profesor wizytujący w Laboratorium Informatyki i Sztucznej Inteligencji MIT (CSAIL) oraz członek Broad Institute.
„Ale bezstronne spojrzenie na ponad sto ludzkich tkanek i typów komórek wykazało, że region związany z otyłością działa głównie w komórkach progenitorowych adipocytów, a nie w mózgu” – powiedziała.
Naukowcy zebrali próbki tkanki tłuszczowej lub tkanki tłuszczowej od osób, które były nosicielami wariantu genetycznego ryzyka otyłości i porównały je z próbkami tkanek osób, które nie były nosicielami wariantu; odkryli zwiększoną ekspresję dwóch odległych genów, IRX3 i IRX5, co wskazuje, że te geny są pod kontrolą genetyczną przez wariant ryzyka otyłości.
„Pomimo lat badania regionu otyłości FTO, w mózgu lub innych typach tkanek nie stwierdzono istotnych różnic w ekspresji między osobami z ryzykiem otyłości a osobami bez tego ryzyka, co utrudnia śledzenie jego mechanizmu działania” – powiedział Manolis Kellis, profesor z MIT. CSAIL.
„Znaleźliśmy silną różnicę zarówno dla IRX3, jak i IRX5 w preadipocytach, ujawniając docelowe geny, typ komórki i stadium rozwojowe, w którym działa wariant genetyczny, co pozwala nam rozpocząć analizę jego mechanizmu działania” – powiedział Kellis.
Manipulowanie ścieżkami
Podwyższona ekspresja tych genów spowodowała przejście od spalających energię beżowych komórek tłuszczowych do magazynujących energię białych komórek tłuszczowych. Naukowcy wykazali, że mogą manipulować tą nową ścieżką, aby odwrócić oznaki otyłości.
„Zmieniając ekspresję dowolnego genu w ludzkich preadipocytach, możemy zmienić metabolizm adipocytów między magazynowaniem energii a rozpraszaniem energii, zapewniając bezpośredni związek między ekspresją IRX3 i IRX5 a bilansem energetycznym” – powiedział Kellis.
Aby ocenić wpływ hamowania IRX3 na metabolizm energetyczny całego ciała i masę ciała, zespół zahamował odpowiedni gen w komórkach tłuszczowych myszy. Metabolizm zwierząt wzrósł i straciły na wadze, mimo że ich aktywność fizyczna i apetyt pozostały niezmienione.
„Wyniki na poziomie organizmu były dramatyczne” – powiedział Claussnitzer.
„Te myszy były o 50 procent cieńsze niż myszy kontrolne i nie przybrały na wadze na diecie wysokotłuszczowej. Zamiast tego rozpraszali więcej energii, nawet podczas snu, co sugeruje dramatyczną zmianę w ich globalnym metabolizmie. Obwody leżące u podstaw regionu FTO działają jak główny przełącznik regulacyjny między magazynowaniem energii a jej rozpraszaniem” – powiedziała.
Naukowcy starali się następnie połączyć te różnice w metabolizmie i ekspresji genów z różnicami genetycznymi między osobami szczupłymi i otyłymi w obrębie genu FTO.
Przewidywali, że konkretna zmiana pojedynczego nukleotydu T-do-C w FTO jest odpowiedzialna za powiązanie otyłości poprzez tłumienie ewolucyjnie zachowanego regulatora genu o nazwie ARID5B.
Utrata represji włącza IRX3 i IRX5 podczas wczesnego różnicowania adipocytów, prowadząc do przejścia od funkcji beżowych adipocytów i termogenezy lub spalania energii do akumulacji lipidów białych adipocytów.
„Możemy zawęzić region genetyczny obejmujący 47 000 nukleotydów, aby ujawnić zmianę pojedynczego nukleotydu i dokładnie wyjaśnić, w jaki sposób prowadzi to do utraty wiązania represora, aktywacji regionu regulatorowego, uzyskania dystalnej ekspresji genów, zmiany w metabolizmie adipocytów i ostatecznie otyłość na poziomie organizmu” – wyjaśnił Claussnitzer.
Warianty niekodujące
„Może to służyć jako model do zrozumienia mechanistycznej podstawy innych niekodujących wariantów w innych chorobach i cechach. Powiedziała, że warianty niekodujące stanowią ponad 90 procent najlepiej ocenionych wariantów, które wyłoniły się z badań asocjacyjnych całego genomu, które znajdują związek między wariantami genetycznymi a ryzykiem choroby”.
Korzystając z techniki edycji genomu znanej jako CRISPR/Cas9, zespół odkrył, że zmiana wariantu ryzyka na wariant ochronny w preadipocytach wyłączyła IRX3 i IRX5 i przywróciła termogenezę, podczas gdy odwrotna zmiana włączyła IRX3 i IRX5 i wyłączyła termogenezę.
„Dwukierunkowa edycja genomu przyczynowego wariantu nukleotydu pozwoliła nam wykazać, że pojedynczy nukleotyd jest odpowiedzialny za przełączanie tego metabolicznego przełącznika między osobami otyłymi i szczupłymi” – powiedział Claussnitzer.
„Po raz pierwszy wykazano przyczynowość dla wariantu genetycznego w dystalnym regionie niekodującym, ale mamy nadzieję, że będzie to pierwsze z wielu takich badań, które nadejdą, teraz, gdy edycja genomu staje się szeroko stosowana” – dodała. .
Badanie to było częściowo wspierane przez granty z National Institutes of Health (R01HG004037, R01GM113708 i RC1HG005334).
Publikacja :Melina Claussnitzer i in., „FTO Obesity Variant Circuitry and Adipocyte Browning in Humans”, New England Journal of Medicine, 2015; DOI:10.1056/NEJMoa1502214
