Comme de nombreuses femmes enceintes le savent, il est essentiel d'obtenir suffisamment de folate pour éviter les malformations du tube neural chez le bébé pendant la grossesse. Mais pour les personnes porteuses de certaines variantes génétiques, faire face à une carence en folate peut être un combat de toute une vie pouvant entraîner de graves problèmes neurologiques et cardiaques, voire la mort.
Aujourd'hui, une étude du Centre Donnelly offre des indices sur la façon de reconnaître rapidement les personnes les plus à risque.
Des défauts dans une enzyme appelée MTHFR, ou 5,10-méthylènetétrahydrofolate réductase, qui modifie le folate, ou la vitamine B9 comme on l'appelle également, pour produire d'autres composants cellulaires essentiels, peuvent augmenter les besoins en folate d'une personne. Le déficit en MTHFR survient lorsqu'une personne hérite de deux copies défectueuses de ce gène, une de chaque parent. La gravité de la maladie dépend des changements exacts dans la composition des résidus d'acides aminés qui composent la protéine et qui sont codés par les deux copies du gène qu'une personne porte.
"L'avantage de reconnaître tôt le déficit en MTHFR est que vous pouvez commencer une thérapie préventive, y compris un régime riche en folate, très tôt dans la vie et prévenir ou réduire les effets les plus graves", explique Fritz Roth, professeur de génétique moléculaire au Donnelly Center for Recherche cellulaire et biomoléculaire à la Faculté de médecine de Temerty et auteur principal d'une nouvelle étude sur les causes génétiques de la maladie.
Leurs découvertes sont publiées dans le American Journal of Human Genetics .
Il existe probablement des milliers de variantes circulant dans la population dont les effets sur le métabolisme des folates – et la santé – restent inconnus. Savoir quelles variantes altèrent la fonction enzymatique peut aider à prévoir, et éventuellement à prévenir, les conséquences négatives associées à une carence en MTHFR.
C'est pourquoi l'équipe de Roth a décidé de construire toutes les variantes possibles de MTHFR pour identifier celles qui ne fonctionnent pas correctement et qui pourraient donc avoir un impact sur la santé. Connue sous le nom de balayage mutationnel profond, l'approche consiste à remplacer chacun des 656 résidus d'acides aminés de l'enzyme par un autre des 20 acides aminés naturels, et à tester le fonctionnement de l'enzyme altérée.
La recherche fait partie d'un effort plus large visant à tester expérimentalement les fonctions variantes humaines qui se déroulent dans des laboratoires du monde entier, y compris l'Atlas of Variant Effects Alliance cofondée par Roth. Une initiative connexe « Impact de la variation génomique sur la fonction » est lancée cet automne par les National Institutes of Health aux États-Unis.
"Le but de ce travail est d'être prêt et de connaître les variantes dommageables à l'avance au lieu d'attendre que la variante soit identifiée chez un patient, puis de faire des expériences dessus", explique Roth, qui est également chercheur principal au Lunenfeld- Tanenbaum Research Institute de Sinai Health Systems et titulaire d'une chaire d'excellence en recherche du Canada en biologie intégrative. "Nous voulons être prêts lorsqu'un nouveau arrive."
Pour tester la fonction des variantes, les chercheurs ont introduit chaque variante une à la fois dans des cellules de levure de Baker qui avaient été conçues pour ne pas avoir leur propre version du gène MTHFR sans laquelle elles ne peuvent pas se développer sur un milieu donné. Les variantes humaines du MTHFR ont ensuite été classées comme fonctionnelles ou non fonctionnelles, ou quelque part entre les deux, en fonction de leur capacité à sauver la croissance des levures.
Alors que les mutations les plus dommageables qui abolissent la fonction MTHFR sont rares, d'autres variantes peuvent avoir un impact sur l'enzyme de manière plus subtile pour la rendre moins efficace. En effet, jusqu'à la moitié des humains portent au moins une copie d'une variante MTHFR connue sous le nom de A222V, avec l'alanine, un acide aminé transformé en valine en position 222. Pour les 10 % de femmes qui en portent deux copies, un régime riche en folate peut être suffisant pour conjurer le risque de malformations congénitales.
Mais avoir une copie de A222V pourrait augmenter considérablement le risque de maladie (chez les hommes et les femmes) si une autre variante du gène dont la fonction n'est pas connue est également présente chez le même individu. Pour tester cela, l'équipe de Roth a examiné toutes les variantes de MTHFR, mais cette fois avec A222V.
"Une variante pourrait avoir un effet dans le contexte humain de référence normal, mais avoir un effet plus fort avec cette variante A222V commune et nous voulions enquêter là-dessus", explique Roth.
Ils ont découvert que la variante commune A222V peut avoir un impact sur l'effet d'autres variantes, qui à elles seules pourraient ne pas altérer la fonction enzymatique. Différents changements d'acides aminés au sein d'un même gène peuvent interagir les uns avec les autres pour avoir un impact sur la fonction enzymatique, de sorte que l'identification des interactions pour la combinaison de variantes avant qu'elles ne soient observées chez les patients pourrait aider à prédire la gravité de la maladie.
"Les généticiens cliniques auront généralement raison de dire que cette variante commune n'est pas un gros problème et que vous pouvez surmonter ses effets en obtenant plus de folate alimentaire, mais un point majeur de notre article est que l'A222V modifie également l'impact des autres variantes, " dit Roth.
« MTHFR n'est que le début. Avoir un atlas de cartes pour d'autres gènes liés à la maladie pourrait nous aider à mieux interpréter les génomes individuels et permettre un diagnostic et une prévention plus précoces lorsque nous voyons des variantes préoccupantes. »
Référence :« Shifting landscapes of human MTHFR missense-variant effects » par Jochen Weile, Nishka Kishore, Song Sun, Ranim Maaieh, Marta Verby, Roujia Li, Iosifina Fotiadou, Julia Kitaygorodsky, Yingzhou Wu, Alexander Holenstein, Céline Bürer, Linnea Blomgren, Shan Yang, Robert Nussbaum, Rima Rozen, David Watkins, Marinella Gebbia, Viktor Kozich, Michael Garton, D. Sean Froese et Frederick P. Roth, 1er juillet 2021, American Journal of Human Genetics .
DOI :10.1016/j.ajhg.2021.05.009
Financement :Instituts nationaux de la santé, Programme des chaires d'excellence en recherche du Canada, Instituts de recherche en santé du Canada
