Por qué algunas personas comen todo lo que quieren y se mantienen delgadas mientras que otras no pueden. En ratones, la eliminación genética de ALK resultó en animales delgados con una marcada resistencia a la obesidad inducida por la dieta, mientras que la ingesta de alimentos no cambió. Los investigadores encontraron que ALK en el hipotálamo controla el gasto de energía a través del control simpático de la lipólisis del tejido adiposo. El dibujo ilustra cómo nuestra composición genética determina el peso corporal (ganancia). Crédito:gráficos ©IMBA/IMP
Un impacto notable en la cintura de muchas personas es un efecto secundario de la cuarentena debido al brote mundial de COVID-19. La actividad reducida y la falta de deportes mientras se consumen las mismas, o incluso cantidades elevadas de calorías, pueden causar rápidamente un aumento de peso sustancial.
Sorprendentemente, algunas personas pueden pasar este período sin aumentar de peso; todos conocemos a estas personas que pueden comer lo que quieren pero no parecen aumentar de peso.
Un consorcio de investigadores internacionales, incluidos científicos de IMBA, la Universidad de Columbia Británica, la Universidad Médica de Viena y el Biobanco de Estonia, ahora han adoptado un enfoque único:hasta ahora, la regulación del metabolismo de las grasas se ha centrado principalmente en encontrar genes relacionados con la obesidad. Sin embargo, el equipo emprendió una búsqueda para descubrir genes relacionados con la delgadez o la resistencia al aumento de peso.
Con el fin de identificar genes candidatos para la delgadez, el equipo de investigación realizó estudios de asociación de todo el genoma en una cohorte de población de Estonia, perfilando a más de 47 000 personas. Compararon individuos delgados con individuos de control y, por lo tanto, pudieron identificar ALK, que codifica para la quinasa del linfoma anaplásico, como un gen candidato para la delgadez. ALK se conocía principalmente por su implicación en el cáncer, ya que con frecuencia está mutado en múltiples cánceres. Sin embargo, su función fisiológica era en gran parte esquiva.
Para probar la hipótesis de que ALK está involucrado en la delgadez, los investigadores desactivaron el gen ALK en ratones. Sorprendentemente, a pesar de la ingesta normal de alimentos y la actividad, los ratones con deficiencia de ALK eran más delgados debido a una masa grasa muy reducida y estaban notablemente protegidos contra la obesidad inducida por la dieta en comparación con los controles de camada. Curiosamente, al eliminar los ortólogos de ALK en la mosca de la fruta Drosophila melanogaster, también encontraron una acumulación de grasa de triglicéridos significativamente menor, incluso cuando las moscas recibieron una dieta rica en sacarosa.
El primer autor Michael Orthofer del laboratorio de Penninger explica:“Mediante el uso de una técnica llamada calorimetría indirecta, pudimos demostrar que los ratones con deficiencia de ALK exhiben un mayor gasto de energía. Esto significa que queman más calorías que los ratones normales y explica por qué se mantienen delgados incluso si comen la misma cantidad de comida. Además de eso, estos animales también muestran una mejor tolerancia a la glucosa”.
ALK se expresa más en una región cerebral muy específica llamada núcleo paraventricular (PVN) del hipotálamo. Cuando los científicos agotaron ALK en esta área del cerebro, se observó una reducción de peso corporal similar en comparación con los modelos de eliminación de ALK de cuerpo completo. Se sabe que el PVN está involucrado en la regulación de la homeostasis energética, tanto a través de vías hormonales como del sistema nervioso simpático, que utiliza la norepinefrina como neurotransmisor. De hecho, los niveles del neurotransmisor norepinefrina estaban elevados tanto en la grasa blanca como en la parda de los ratones mutantes, lo que indica que la deficiencia de ALK aumenta el tono simpático de los tejidos adiposos. En consecuencia, los ratones knockout para ALK mostraron una mayor descomposición de la grasa, lo que explica su baja adiposidad corporal y su resistencia al aumento de peso.
“Esto refuerza la noción de que ALK es de hecho parte de un circuito cerebral más grande involucrado en el gasto de energía. Estamos muy entusiasmados con estos resultados sobre la genética de la delgadez e investigaremos más a fondo los mecanismos de cómo las neuronas que expresan ALK pueden controlar el peso. Nuestros resultados también destacan el importante potencial terapéutico de la inhibición de ALK”, dice Josef Penninger, líder del grupo IMBA y director fundador, quien ahora es director del Instituto de Ciencias de la Vida de la Universidad de Columbia Británica.
Para obtener más información sobre esta investigación, lea Los científicos identifican un gen relacionado con la delgadez.
Referencia:"Identificación de ALK en la delgadez" por Michael Orthofer, Armand Valsesia, Reedik Mägi, Qiao-Ping Wang, Joanna Kaczanowska, Ivona Kozieradzki, Alexandra Leopoldi, Domagoj Cikes, Lydia M. Zopf, Evgenii O. Tretiakov, Egon Demetz, Richard Hilbe, Anna Boehm, Melita Ticevic, Margit Nõukas, Alexander Jais, Katrin Spirk, Teleri Clark, Sabine Amann, Maarja Lepamets, Christoph Neumayr, Cosmas Arnold, Zhengchao Dou, Volker Kuhn, Maria Novatchkova, Shane J.F. Cronin, Uwe J.F. Tietge, Simone Müller, J. Andrew Pospisilik, Vanja Nagy, Chi-Chung Hui, Jelena Lazovic, Harald Esterbauer, Astrid Hagelkruys, Ivan Tancevski, Florian W. Kiefer, Tibor Harkany, Wulf Haubensak, G. Gregory Neely, Andres Metspalu, Jorg Hager, Nele Gheldof y Josef M. Penninger, 21 de mayo de 2020, Celular .
DOI:10.1016/j.cell.2020.04.034
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