Las células grasas marrones saludables (que se muestran en verde) requieren grandes cantidades de una molécula llamada hemo, que permite que el cuerpo metabolice los alimentos adecuadamente. El laboratorio Saez de Scripps Research ha descrito cómo este metabolito vital, pero muy tóxico, se transporta de forma segura dentro de las células. Crédito:Scripps Research
La proteína poco conocida normalmente es abundante en grasa; sin ella, el cuerpo lucha por controlar la glucosa y la insulina.
Con hallazgos inesperados sobre una proteína que se expresa en gran medida en el tejido graso, los científicos de Scripps Research han abierto la puerta a nuevos conocimientos críticos sobre la obesidad y el metabolismo. Su descubrimiento, que se publicó hoy (20 de noviembre de 2019) en la revista Nature , podría conducir a nuevos enfoques para abordar la obesidad y potencialmente muchas otras enfermedades.
La proteína de señalización, conocida como PGRMC2, no se había estudiado de forma exhaustiva en el pasado. Abreviatura de "componente 2 de la membrana del receptor de progesterona", se había detectado en el útero, el hígado y varias áreas del cuerpo. Pero el laboratorio de Enrique Saez, Ph.D., vio que era más abundante en el tejido adiposo, particularmente en la grasa parda, que convierte los alimentos en calor para mantener la temperatura corporal, y se interesó en su función allí.
Un papel importante:la guía de viaje de hemo
El equipo se basó en su reciente descubrimiento de que PGRMC2 se une y libera una molécula esencial llamada hemo. Recientemente en el centro de atención por su papel en dar sabor a la Impossible Burger a base de plantas, el hemo tiene un papel mucho más importante en el cuerpo. La molécula que contiene hierro viaja dentro de las células para permitir procesos vitales cruciales como la respiración celular, la proliferación celular, la muerte celular y los ritmos circadianos.
Usando técnicas bioquímicas y ensayos avanzados en células, Saez y su equipo descubrieron que PGRMC2 es una "acompañante" del hemo, que encapsula la molécula y la transporta desde las mitocondrias de la célula, donde se crea el hemo, hasta el núcleo, donde ayuda a llevar a cabo funciones importantes. funciones Sin un chaperón protector, el hemo reaccionaría y destruiría todo a su paso.
“La importancia del hemo para muchos procesos celulares se conoce desde hace mucho tiempo”, dice Saez, profesor asociado en el Departamento de Medicina Molecular. “Pero también sabíamos que el hemo es tóxico para los materiales celulares que lo rodean y necesitaría algún tipo de vía de transporte. Hasta ahora había muchas hipótesis, pero no se habían identificado las proteínas que trafican el hemo”.
¿Un enfoque innovador para la obesidad?
A través de estudios con ratones, los científicos establecieron a PGRMC2 como la primera chaperona hemo intracelular descrita en mamíferos. Sin embargo, no se detuvieron allí; buscaron averiguar qué sucede en el cuerpo si esta proteína no existe para transportar hemo.
Y así es como hicieron su próximo gran descubrimiento:sin PGRMC2 presente en sus tejidos grasos, los ratones alimentados con una dieta rica en grasas se volvieron intolerantes a la glucosa e insensibles a la insulina, síntomas característicos de la diabetes y otras enfermedades metabólicas. Por el contrario, los ratones obesos-diabéticos que fueron tratados con un fármaco para activar la función PGRMC2 mostraron una mejora sustancial de los síntomas asociados con la diabetes.
“Vimos que los ratones mejoraron, se volvieron más tolerantes a la glucosa y menos resistentes a la insulina”, dice Saez. "Nuestros hallazgos sugieren que la modulación de la actividad de PGRMC2 en el tejido graso puede ser un enfoque farmacológico útil para revertir algunos de los efectos graves de la obesidad en la salud".
El equipo también evaluó cómo la proteína cambia otras funciones de la grasa parda y blanca, dice el autor principal del estudio, Andrea Galmozzi, Ph.D. “El primer hallazgo sorprendente fue que la grasa parda se veía blanca”, dice.
La grasa parda, que normalmente es la más alta en contenido de hemo, a menudo se considera la "grasa buena". Una de sus funciones clave es generar calor para mantener la temperatura corporal. Entre los ratones que no pudieron producir PGRMC2 en sus tejidos grasos, las temperaturas bajaron rápidamente cuando se colocaron en un ambiente frío.
“Aunque su cerebro estaba enviando las señales correctas para encender el calor, los ratones no pudieron defender su temperatura corporal”, dice Galmozzi. "Sin hemo, se produce una disfunción mitocondrial y la célula no tiene forma de quemar energía para generar calor".
Saez cree que es posible que la activación de la chaperona hemo en otros órganos, incluido el hígado, donde se produce una gran cantidad de hemo, podría ayudar a mitigar los efectos de otros trastornos metabólicos como la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), que es una de las principales causas de trasplante de hígado en la actualidad.
"Tenemos curiosidad por saber si esta proteína desempeña la misma función en otros tejidos en los que vemos defectos en el grupo hemo que provocan enfermedades", dice Saez.
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Referencia:"PGRMC2 es una chaperona del hemo intracelular crítica para la función de los adipocitos" por Andrea Galmozzi, Bernard P. Kok, Arthur S. Kim, J. Rafael Montenegro-Burke, Jae Y. Lee, Roberto Spreafico, Sarah Mosure, Verena Albert, Rigo Cintron-Colón, Cristina Godio, William R. Webb, Bruno Conti, Laura A. Solt, Douglas Kojetin, Christopher G. Parker, John J. Peluso, James K. Pru, Gary Siuzdak, Benjamin F. Cravatt and Enrique Saez, 20 Noviembre 2019, Naturaleza .
DOI:10.1038/s41586-019-1774-2
El trabajo fue apoyado por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud (DK099810, DK114785, DK121196, S10OD016357, OD016564). Dos de los investigadores, Kok y Albert, también recibieron el apoyo de becas de la Asociación Estadounidense del Corazón.
