Investigadores de la Escuela de Medicina de Harvard y el MIT revelan un circuito genético que controla si nuestro cuerpo quema o almacena grasa.
Como muchas otras condiciones, la obesidad es causada por una interacción entre factores genéticos y ambientales. Si bien los esfuerzos para combatir la epidemia de obesidad deberán incluir cambios en la dieta y el ejercicio, los conocimientos sobre los genes involucrados también pueden ayudar con la prevención y el tratamiento.
Ahora, un equipo de investigación dirigido por investigadores de la Escuela de Medicina de Harvard en el Centro Médico Beth Israel Deaconess y el MIT revela la explicación mecánica detrás de la asociación genética más fuerte con la obesidad.
Los hallazgos, publicados en el New England Journal of Medicine, descubren un circuito genético que controla si nuestros cuerpos queman o almacenan grasa. Manipular ese circuito genético puede ofrecer un nuevo enfoque para los tratamientos de la obesidad.
La asociación genética más fuerte con la obesidad se encuentra dentro de una región no expresada del gen FTO y contiene 89 variantes comunes en una región de 47 000 nucleótidos.
La versión de riesgo de obesidad de la región que predispone a las personas a un aumento de peso corporal se encuentra en el 44 % de las personas en las poblaciones europeas, pero hasta ahora se desconocía su base mecánica, a pesar de una extensa investigación.
Evaluación de modificaciones epigenéticas
Para identificar los tipos de células en las que la región de riesgo de obesidad FTO podría ejercer sus efectos, los investigadores analizaron información del proyecto Roadmap Epigenomics, que evalúa las modificaciones químicas o "epigenéticas" dentro de los cromosomas que activan o desactivan los genes.
Los datos del proyecto revelaron que la señal epigenética más fuerte se encontró en las células "preadipocitos", las células progenitoras que se convierten en células grasas.
"Estudios anteriores intentaron descubrir un vínculo entre la FTO y la regulación del apetito o la propensión al ejercicio controlada por el cerebro", dijo Melina Claussnitzer, líder del estudio y autora correspondiente, instructora de medicina del HMS e investigadora en la División de Gerontología de Beth. Israel Deaconess y Hebrew SeniorLife, profesor invitado en el Laboratorio de Ciencias de la Computación e Inteligencia Artificial (CSAIL) del MIT y miembro del Broad Institute.
"Pero una mirada imparcial a más de cien tejidos humanos y tipos de células indicó que la región asociada con la obesidad actúa principalmente en las células progenitoras de los adipocitos, no en el cerebro", dijo.
Los investigadores recolectaron muestras de tejido graso o adiposo de personas que portaban la variante genética de riesgo de obesidad y las compararon con muestras de tejido de personas que no portaban la variante; encontraron una mayor expresión de dos genes distantes, IRX3 e IRX5, lo que indica que estos genes están bajo el control genético de la variante de riesgo de obesidad.
"A pesar de años de investigar la región de obesidad FTO, no se encontraron diferencias sustanciales de expresión entre individuos con riesgo de obesidad y sin riesgo en el cerebro u otros tipos de tejido, lo que dificulta rastrear su mecanismo de acción", dijo Manolis Kellis, profesor de MIT. CSAIL.
"Encontramos una gran diferencia tanto para IRX3 como para IRX5 en los preadipocitos, lo que revela los genes objetivo, el tipo de célula y la etapa de desarrollo donde actúa la variante genética, lo que nos permite comenzar a diseccionar su mecanismo de acción", dijo Kellis.
Manipulación de los caminos
La expresión elevada de estos genes resultó en un cambio de células grasas beige que queman energía a células grasas blancas que almacenan energía. Los investigadores demostraron que podían manipular esta nueva vía para revertir las señales de la obesidad.
"Al alterar la expresión de cualquiera de los genes en los preadipocitos humanos, podríamos alterar el metabolismo de los adipocitos entre el almacenamiento de energía y la disipación de energía, proporcionando un vínculo directo entre la expresión de IRX3 e IRX5 y el balance energético", dijo Kellis.
Para evaluar el efecto de la inhibición de IRX3 en el metabolismo energético de todo el cuerpo y el peso corporal, el equipo inhibió el gen correspondiente en las células grasas de ratones. El metabolismo de los animales aumentó y perdieron peso, aunque su actividad física y apetito no cambiaron.
"Los resultados a nivel de organismo fueron espectaculares", dijo Claussnitzer.
“Estos ratones eran un 50 por ciento más delgados que los ratones de control y no aumentaron de peso con una dieta rica en grasas. En cambio, disiparon más energía, incluso mientras dormían, lo que sugiere un cambio dramático en su metabolismo global. El circuito subyacente a la región FTO funciona como un interruptor regulador maestro entre el almacenamiento y la disipación de energía”, dijo.
Luego, los investigadores buscaron conectar estas diferencias en el metabolismo y la expresión génica con las diferencias genéticas entre las personas delgadas y obesas dentro del gen FTO.
Predijeron que la alteración específica de un solo nucleótido de T a C dentro de FTO es responsable de la asociación con la obesidad al reprimir un regulador génico conservado evolutivamente llamado ARID5B.
La pérdida de represión activa IRX3 e IRX5 durante la diferenciación temprana de los adipocitos, lo que lleva a un cambio de las funciones de los adipocitos beige y la termogénesis, o quema de energía, a la acumulación de lípidos en los adipocitos blancos.
“Podríamos reducir una región genética que abarca 47 000 nucleótidos para revelar una alteración de un solo nucleótido y explicar con precisión cómo conduce a la pérdida de la unión del represor, la activación de una región reguladora, la ganancia de la expresión génica distal, un cambio en el metabolismo de los adipocitos y en última instancia, la obesidad a nivel del organismo”, explicó Claussnitzer.
Variantes sin codificación
“Esto puede servir como modelo para comprender la base mecánica de otras variantes no codificantes en otras enfermedades y rasgos. Las variantes no codificantes constituyen más del 90 por ciento de las variantes de mayor puntuación que han surgido de los estudios de asociación de todo el genoma, que encuentran una asociación entre las variantes genéticas y el riesgo de enfermedad, dijo".
Usando la técnica de edición del genoma conocida como CRISPR/Cas9, el equipo descubrió que cambiar la variante de riesgo a la variante protectora en los preadipocitos desactivó IRX3 e IRX5 y restauró la termogénesis, mientras que el cambio inverso activó IRX3 e IRX5 y desactivó la termogénesis.
"La edición bidireccional del genoma de la variante de nucleótido causal nos permitió demostrar que un solo nucleótido es responsable de cambiar este cambio metabólico entre individuos obesos y delgados", dijo Claussnitzer.
"Esta es la primera vez que se demuestra causalidad para una variante genética en una región no codificante distal, pero esperamos que sea el primero de muchos estudios de este tipo por venir, ahora que la edición del genoma se está adoptando ampliamente", agregó. .
Este estudio fue financiado, en parte, por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud (R01HG004037, R01GM113708 y RC1HG005334).
Publicación :Melina Claussnitzer, et al., "FTO Obesity Variant Circuitry and Adipocyte Browning in Humans", New England Journal of Medicine, 2015; DOI:10.1056/NEJMoa1502214
