Nya celler i rött, neuroner i grönt. Cellerna i rosa är nya neuroner som ska integreras i ett neuralt nätverk. Kredit:© UNIL-CHUV- Carron / Toni
Neurovetare vid Synapsy har identifierat en av mekanismerna bakom den antidepressiva effekten av laktat, en molekyl som produceras av kroppen under träning. Dess nyckelegenskaper – laktat, NADH och neurogenes – kommer att bana väg för nya behandlingsmöjligheter.
Depression är den vanligaste orsaken till funktionshinder över hela världen. Neurovetenskapsmän från Synapsy – det schweiziska nationella kompetenscentrumet för forskning om psykisk ohälsa – baserat vid Lausanne University Hospital (CHUV) och Lausanne University (UNIL) har nyligen visat att laktat, en molekyl som produceras av kroppen under träning, har en antidepressiv effekt i möss. Laktat är mest känt för den avgörande roll det spelar i näringen av neuroner i hjärnan. Ändå kan det också motverka hämningen av överlevnaden och spridningen av nya neuroner, en förlust som ses hos patienter som lider av depression och hos stressade djur. Dessutom pekade forskargruppen NADH som en viktig komponent i mekanismen:detta är en molekyl med antioxidantegenskaper som härrör från metabolismen av laktat. Fynden, publicerade i den vetenskapliga tidskriften Molecular Psychiatry, ger en bättre förståelse för de fysiologiska mekanismer som ligger till grund för fysisk aktivitet, vilket borde leda till en förbättring av hur depression behandlas i framtiden.
WHO erkänner depression – som drabbar nästan 264 miljoner människor – som den vanligaste orsaken till funktionshinder i världen. Behandlingar baserade på antidepressiva och psykoterapi är tillgängliga för att hjälpa människor som lider av sjukdomen. Ändå, som Jean-Luc Martin, universitetslektor och forskare vid CHUV:s Center for Psychiatric Neurosciences (CNP) och UNIL, Synapsy-medlem och medledare för studien tillsammans med professor Pierre Magistretti, påpekar:"Omkring 30 % av personer med depression svarar inte på antidepressiva läkemedel." Samtidigt har de antidepressiva effekterna av fysisk aktivitet varit kända i många år, även om forskarvärlden har kämpat för att ta reda på de molekylära mekanismerna som är involverade.
Motion och laktat:förenas mot depression
Under sina tidigare undersökningar fokuserade laboratoriet under ledning av Dr Martin på laktat – en molekyl som produceras under fysisk träning – i ett försök att förklara fördelarna med sport. Forskarna observerade den antidepressiva effekten av laktat när det administrerades till möss i doser som är jämförbara med de som hittas under fysisk aktivitet. Som den Vaud-baserade neuroforskaren fortsätter:"Laktat minskar i synnerhet anhedoni, ett av huvudsymtomen på depression, vilket innebär att man tappar intresset eller nöjet för alla de aktiviteter som före depression ansågs vara njutbara."
Föder nya neuroner
CNP-teamet var angelägna om att gräva djupare och förstå hur laktat verkar på hjärnan för att motverka depression. De fokuserade på neurogenes hos vuxna i hippocampus, en region i hjärnan som spelar en roll i minnet och depression. "Vuxen neurogenes är termen som används för produktion av nya neuroner i vuxen ålder från hjärnans stamceller," påpekar Dr. Martin. "Dess kärnsyfte är att ersätta neuroner, och det är känt att det är nedsatt hos depressiva patienter, när det bidrar till minskningen av volymen av hippocampus som observeras hos vissa individer." Med hjälp av sina forskarkollegor kunde Dr Martin visa att laktat återställer neurogenes och sänker depressivt beteende hos möss. Omvänt, utan neurogenes, förlorar laktat sin antidepressiva kraft, vilket indikerar att de två är intimt kopplade.
En nyckeltrio
Men detta säger oss ingenting om den mekanism genom vilken laktat reglerar neurogenes. Följaktligen studerade forskarna dess ämnesomsättning:med andra ord, alla cellulära kemiska reaktioner relaterade till den. Laktat härrör till stor del från nedbrytningen av glukos från mat och oxideras sedan till pyruvat. Anthony Carrard, biolog vid CNP och studiens ledande utredare, förklarar:"Vi testade logiskt pyruvat på neurogenes, utan framgång. Så vi sa till oss själva att svaret måste hittas i omvandlingen av laktat till pyruvat.”
Under omvandlingen av laktat till pyruvat producerar celler en molekyl med antioxidantpotential, känd som NADH. Som Dr Carrard fortsätter:"Det är NADH och dess antioxidantegenskaper som skyddar neurogenes under en depressiv episod - eller åtminstone under en modellering av några av dessa symtom hos djur." Sammanfattningsvis tillägger forskaren:"Denna mekanism kan förklara kopplingen mellan sport och depression, med förståelse för att ytterligare experiment fortfarande behövs för att visa det. Viktigt är att det erbjuder potentiella mål för framtida behandlingar. För att göra detta kommer vi först att identifiera de proteiner som NADH-faktorn verkar på.”
Referens:"Role of adult hippocampal neurogenesis in the antidepressant actions of lactate" av Anthony Carrard, Frédéric Cassé, Charline Carron, Sophie Burlet-Godinot, Nicolas Toni, Pierre J. Magistretti och Jean-Luc Martin, 14 maj 2021, Molekylär psykiatri .
DOI:10.1038/s41380-021-01122-0
