I ricercatori della Harvard Medical School e del MIT hanno scoperto un circuito genetico che controlla se i nostri corpi bruciano o immagazzinano grasso.
Come molte altre condizioni, l'obesità è causata da un'interazione tra fattori genetici e ambientali. Mentre gli sforzi per combattere l'epidemia di obesità dovranno includere cambiamenti nella dieta e nell'esercizio fisico, le informazioni sui geni coinvolti possono anche aiutare con la prevenzione e il trattamento.
Ora un team di ricerca guidato dagli investigatori della Harvard Medical School presso il Beth Israel Deaconess Medical Center e il MIT rivela la spiegazione meccanicistica dietro la più forte associazione genetica con l'obesità.
I risultati, pubblicati sul New England Journal of Medicine, svelano un circuito genetico che controlla se i nostri corpi bruciano o immagazzinano grasso. La manipolazione di quel circuito genetico può offrire un nuovo approccio per i trattamenti dell'obesità.
La più forte associazione genetica con l'obesità si trova all'interno di una regione inespressa del gene FTO e contiene 89 varianti comuni in una regione di 47.000 nucelotidi.
La versione a rischio di obesità della regione che predispone gli individui all'aumento del peso corporeo si trova nel 44% degli individui nelle popolazioni europee, ma la sua base meccanicistica è rimasta fino ad ora sconosciuta, nonostante le indagini approfondite.
Valutazione delle modificazioni epigenetiche
Per identificare i tipi cellulari in cui la regione a rischio di obesità FTO potrebbe esercitare i suoi effetti, i ricercatori hanno analizzato le informazioni del progetto Roadmap Epigenomics, che valuta le modifiche chimiche o "epigenetiche" all'interno dei cromosomi che attivano o disattivano i geni.
I dati del progetto hanno rivelato che il segnale epigenetico più forte è stato trovato nelle cellule dei "preadipociti", le cellule progenitrici che diventano cellule adipose.
"Studi precedenti hanno tentato di scoprire un legame tra l'FTO e la regolazione dell'appetito o della propensione all'esercizio controllata dal cervello", ha affermato l'autrice principale dello studio e corrispondente Melina Claussnitzer, istruttrice di medicina HMS e ricercatrice presso la Divisione di Gerontologia di Beth Israel Deaconess e Hebrew SeniorLife, professore in visita presso il Computer Science and Artificial Intelligence Laboratory (CSAIL) del MIT e membro del Broad Institute.
"Ma uno sguardo imparziale su più di cento tessuti e tipi di cellule umani ha indicato che la regione associata all'obesità agisce principalmente nelle cellule progenitrici degli adipociti, non nel cervello", ha affermato.
I ricercatori hanno raccolto campioni di tessuto adiposo o grasso da individui che portavano la variante genetica del rischio di obesità e lo hanno confrontato con campioni di tessuto di individui che non avevano la variante; hanno trovato una maggiore espressione di due geni distanti, IRX3 e IRX5, indicando che questi geni sono sotto il controllo genetico della variante del rischio di obesità.
"Nonostante anni di indagini sulla regione dell'obesità FTO, non sono state trovate differenze sostanziali di espressione tra individui a rischio di obesità e non a rischio nel cervello o in altri tipi di tessuti, rendendo difficile tracciarne il meccanismo d'azione", ha affermato Manolis Kellis, professore al MIT CSAIL.
"Abbiamo riscontrato una forte differenza sia per IRX3 che per IRX5 nei preadipociti, rivelando i geni bersaglio, il tipo di cellula e lo stadio di sviluppo in cui agisce la variante genetica, consentendoci così di iniziare a sezionare il suo meccanismo d'azione", ha affermato Kellis.
Manipolazione dei percorsi
L'elevata espressione di questi geni ha comportato il passaggio da cellule adipose beige che bruciano energia a cellule adipose bianche che immagazzinano energia. I ricercatori hanno dimostrato di poter manipolare questo nuovo percorso per invertire i segni dell'obesità.
"Alterando l'espressione di entrambi i geni nei preadipociti umani, potremmo alterare il metabolismo degli adipociti tra l'accumulo di energia e la dissipazione di energia, fornendo un collegamento diretto tra l'espressione di IRX3 e IRX5 e il bilancio energetico", ha affermato Kellis.
Per valutare l'effetto dell'inibizione di IRX3 sul metabolismo energetico di tutto il corpo e sul peso corporeo, il team ha inibito il gene corrispondente nelle cellule adipose dei topi. Il metabolismo degli animali è aumentato e hanno perso peso, anche se la loro attività fisica e l'appetito sono rimasti invariati.
"I risultati a livello di organismo sono stati drammatici", ha detto Claussnitzer.
“Questi topi erano più magri del 50% rispetto ai topi di controllo e non aumentavano di peso con una dieta ricca di grassi. Invece hanno dissipato più energia, anche nel sonno, suggerendo un cambiamento drammatico nel loro metabolismo globale. I circuiti alla base della regione FTO funzionano come un interruttore normativo principale tra l'accumulo di energia e la dissipazione di energia", ha affermato.
I ricercatori hanno quindi cercato di collegare queste differenze nel metabolismo e nell'espressione genica alle differenze genetiche tra persone magre e obese all'interno del gene FTO.
Hanno previsto che l'alterazione specifica del singolo nucleotide da T a C all'interno dell'FTO è responsabile dell'associazione dell'obesità reprimendo un regolatore genico evolutivamente conservato chiamato ARID5B.
La perdita di repressione attiva IRX3 e IRX5 durante la differenziazione precoce degli adipociti, portando a un passaggio dalle funzioni degli adipociti beige e dalla termogenesi, o combustione di energia, all'accumulo di lipidi degli adipociti bianchi.
"Potremmo restringere una regione genetica che copre 47.000 nucleotidi per rivelare un'alterazione di un singolo nucleotide e spiegare esattamente come porta alla perdita del legame del repressore, all'attivazione di una regione regolatoria, al guadagno dell'espressione genica distale, a un cambiamento nel metabolismo degli adipociti e in definitiva, l'obesità a livello di organismo", ha spiegato Claussnitzer.
Varianti non codificanti
“Questo può servire da modello per comprendere le basi meccanicistiche di altre varianti non codificanti in altre malattie e tratti. Le varianti non codificanti costituiscono oltre il 90% delle varianti con il punteggio più alto emerse da studi di associazione sull'intero genoma, che trovano un'associazione tra varianti genetiche e rischio di malattia, ha affermato. "
Utilizzando la tecnica di modifica del genoma nota come CRISPR/Cas9, il team ha scoperto che il passaggio dalla variante di rischio alla variante protettiva nei preadipociti ha disattivato IRX3 e IRX5 e ripristinato la termogenesi, mentre la modifica inversa ha attivato IRX3 e IRX5 e disattivato la termogenesi.
"L'editing bidirezionale del genoma della variante nucleotidica causale ci ha permesso di dimostrare che un singolo nucleotide è responsabile dell'inversione di questo passaggio metabolico tra individui obesi e magri", ha affermato Claussnitzer.
"Questa è la prima volta che viene dimostrata la causalità per una variante genetica in una regione distale non codificante, ma speriamo che sarà il primo di molti studi simili a venire, ora che l'editing del genoma sta diventando ampiamente adottato", ha aggiunto .
Questo studio è stato sostenuto, in parte, da sovvenzioni del National Institutes of Health (R01HG004037, R01GM113708 e RC1HG005334).
Pubblicazione :Melina Claussnitzer, et al., "FTO Obesity Variant Circuitry and Adipocyte Browning in Humans", New England Journal of Medicine, 2015; DOI:10.1056/NEJMoa1502214
