Un bloc de construction moléculaire de nombreuses protéines animales, l'acide aminé valine, joue un rôle clé dans la croissance cancéreuse observée dans la leucémie aiguë lymphoblastique à cellules T, selon une nouvelle étude.
Dirigée par des chercheurs de NYU Langone Health, de son département de pathologie et du Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center, l'étude a montré que les gènes impliqués dans l'utilisation de la valine dans les cellules étaient plus actifs dans les cellules T cancéreuses que dans les cellules T normales.
Le blocage de ces gènes liés à la valine a non seulement entraîné une diminution de la valine dans les cellules T sanguines de la leucémie, mais a également bloqué la croissance de ces cellules tumorales en laboratoire. Seuls 2 % des lymphocytes T cancéreux sont restés en vie.
De plus, des expériences ont suggéré que des changements (mutations) dans le code ADN du gène NOTCH1, le plus souvent observé chez les patients qui développent une leucémie, favorisent la croissance du cancer en partie en augmentant les niveaux de valine.
Publié dans la revue Nature en ligne le 22 décembre 2021, la recherche impliquait des expériences sur des cellules leucémiques humaines cultivées en laboratoire et également transplantées sur des souris qui développent ensuite ce cancer, qui a ses origines dans les globules blancs de la moelle osseuse.
D'autres expériences ont montré que l'alimentation des souris leucémiques avec des régimes à faible teneur en valine pendant trois semaines interrompait la croissance tumorale. Le régime alimentaire a également réduit de moitié les cellules cancéreuses sanguines en circulation et, dans certains cas, à des niveaux indétectables. En revanche, la réintroduction de la valine dans les régimes a entraîné une progression du cancer.
"Notre étude confirme que la leucémie aiguë lymphoblastique à cellules T dépend absolument d'un apport en valine et qu'une carence en valine peut freiner la progression de ce cancer", déclare Palaniraja Thandapani, PhD, chercheur postdoctoral à la NYU Grossman School of Medicine et son centre de cancérologie de Perlmutter.
L'équipe de recherche prévoit l'année prochaine de tester si les régimes pauvres en aliments riches en valine, tels que la viande, le poisson et les haricots, sont un traitement efficace chez les personnes atteintes du cancer. Les régimes à faible teneur en valine sont facilement disponibles, dit Thandapani, car ils sont déjà utilisés pour traiter les déséquilibres acides dans le corps liés à des troubles génétiques qui affectent le métabolisme intestinal.
Le chercheur principal de l'étude, Iannis Aifantis, PhD, affirme que la conception de l'essai combinerait probablement une thérapie diététique avec du vénétoclax, un médicament dont l'utilisation est déjà approuvée aux États-Unis pour la plupart des autres types de leucémie.
La combinaison de médicaments est importante, dit-il, car de telles restrictions alimentaires ne sont probablement pas durables à long terme. Cela est dû au potentiel connu de fonte musculaire et de lésions cérébrales dues à une carence prolongée en valine.
"Notre approche clinique impliquerait l'utilisation de régimes à faible teneur en valine pour réduire le nombre de lymphocytes T atteints de leucémie lymphoblastique aiguë à un niveau si bas que les médicaments pourraient alors bloquer efficacement la progression du cancer", déclare Aifantis, professeur Hermann M. Biggs et président du Département de pathologie à NYU Grossman et Perlmutter.
Aifantis dit que de nombreux éléments constitutifs des cellules de base, y compris les protéines, les nucléotides et les acides gras, sont nécessaires pour que le cancer se développe et se propage. Au moins une demi-douzaine d'autres acides aminés, en particulier des niveaux élevés de lysine, ont été impliqués dans des cancers, mais leurs rôles précis restent inconnus. Il prévient que des stratégies diététiques seules pour traiter le cancer ont été essayées pendant des décennies avec peu de preuves scientifiques d'un quelconque bénéfice. Il dit que davantage de recherches sont nécessaires, y compris l'essai clinique prévu par l'équipe, avant que des directives de traitement puissent être recommandées.
L'American Cancer Society estime que plus de 1 500 Américains, pour la plupart des enfants, meurent chaque année de leucémie aiguë lymphoblastique à cellules T. 5 000 autres seront nouvellement diagnostiqués. Ce type de cancer représente environ un quart de toutes les leucémies.
Référence :« Les niveaux et la disponibilité de l'ARNt de valine régulent l'assemblage du complexe I dans la leucémie » par Palaniraja Thandapani, Andreas Kloetgen, Matthew T. Witkowski, Christina Glytsou, Anna K. Lee, Eric Wang, Jingjing Wang, Sarah E. LeBoeuf, Kleopatra Avrampou, Thales Papagiannakopoulos, Aristotelis Tsirigos et Iannis Aifantis, 22 décembre 2021, Nature .
DOI :10.1038/s41586-021-04244-1
Le soutien financier de l'étude a été fourni par les subventions P30CA016087, P01 CA229086 et R01 CA228135 des National Institutes of Health ; la Société de leucémie et lymphome; le programme NYSTEM du Département de la santé de l'État de New York ; et la bourse de recherche sur la leucémie Incyte Corporation de l'Association américaine pour la recherche sur le cancer.
Aifantis est consultant pour Foresite Labs, une société d'investissement en soins de santé basée à San Francisco qui a des intérêts financiers dans le développement de thérapies contre la leucémie. Le co-chercheur de l'étude Aristotelis Tsirigos, PhD, est conseiller scientifique d'Intelligencia.AI à New York, une société de logiciels qui applique l'apprentissage automatique au développement de médicaments anticancéreux. Les termes de ces arrangements sont gérés conformément aux politiques de NYU Langone.
Outre Thandapani, Aifantis et Tsirigos, d'autres chercheurs de NYU Langone impliqués dans l'étude sont les co-chercheurs principaux Andreas Kloetgen; Matthieu Witkowski ; et Christina Glytsou ; et les co-chercheurs de l'étude Anna Lee ; Eric Wang, Jingjing Wang; Sarah LeBoeuf; Cléopâtre Avrampou; et Thales Papagiannakopoulos.
