Dlaczego niektórzy ludzie jedzą tyle, ile chcą i pozostają szczupli, podczas gdy inni nie mogą. U myszy genetyczna delecja ALK skutkowała szczupłymi zwierzętami z wyraźną opornością na otyłość wywołaną dietą, podczas gdy przyjmowanie pokarmu nie zostało zmienione. Naukowcy odkryli, że ALK w podwzgórzu kontroluje wydatek energetyczny poprzez współczulną kontrolę lipolizy tkanki tłuszczowej. Rysunek ilustruje, w jaki sposób nasz skład genetyczny determinuje masę ciała (przyrost). Źródło:©IMBA/IMP grafika
Zauważalny wpływ na talię wielu osób jest efektem ubocznym kwarantanny z powodu globalnej epidemii COVID-19. Zmniejszona aktywność i brak sportu podczas spożywania tych samych lub nawet zwiększonych ilości kalorii może szybko spowodować znaczny przyrost masy ciała.
Co zaskakujące, niektóre osoby mogą przetrwać ten okres bez przybierania na wadze — wszyscy znamy tych ludzi, którzy mogą jeść, co chcą, ale nie wydają się przybierać na wadze.
Konsorcjum międzynarodowych naukowców, w tym naukowcy z IMBA, Uniwersytetu Kolumbii Brytyjskiej, Uniwersytetu Medycznego w Wiedniu i estońskiego Biobanku, przyjęło teraz wyjątkowe podejście:jak dotąd regulacja metabolizmu tłuszczów koncentrowała się głównie na znalezieniu genów powiązanych z otyłością. Zespół podjął jednak próbę odkrycia genów związanych z szczupłością lub odpornością na przybieranie na wadze.
Aby zidentyfikować kandydujące geny szczupłości, zespół badawczy przeprowadził badania asocjacyjne całego genomu w kohorcie populacji estońskiej, profilując ponad 47 000 osób. Porównali osoby szczupłe z osobami z grupy kontrolnej i dzięki temu byli w stanie wskazać ALK, która koduje kinazę chłoniaka anaplastycznego, jako gen kandydujący do szczupłości. ALK był znany głównie ze względu na jego udział w nowotworach, ponieważ często ulega mutacji w wielu nowotworach. Jednak jego fizjologiczna funkcja była w dużej mierze nieuchwytna.
Aby przetestować hipotezę o zaangażowaniu ALK w szczupłość, naukowcy dezaktywowali gen ALK u myszy. Co zaskakujące, pomimo normalnego przyjmowania pokarmu i aktywności, myszy z niedoborem ALK były chudsze ze względu na znacznie zmniejszoną masę tłuszczu i uderzająco chronione przed otyłością wywołaną dietą, w przeciwieństwie do zwierząt kontrolnych z tego samego miotu. Co ciekawe, podczas obalania ortologów ALK u muszki owocowej Drosophila melanogaster stwierdzili również znacznie niższą akumulację tłuszczu trójglicerydowego, nawet gdy muchy były karmione dietą o wysokiej zawartości sacharozy.
Pierwszy autor Michael Orthofer z laboratorium Penninger wyjaśnia:„Dzięki zastosowaniu techniki zwanej kalorymetrią pośrednią mogliśmy wykazać, że myszy z niedoborem ALK wykazują zwiększone wydatkowanie energii. Oznacza to, że spalają więcej kalorii niż zwykłe myszy i wyjaśnia, dlaczego pozostają szczupłe, nawet jeśli jedzą taką samą ilość jedzenia. Poza tym zwierzęta te wykazują również lepszą tolerancję glukozy”.
ALK jest najsilniej wyrażana w bardzo specyficznym regionie mózgu zwanym jądrem przykomorowym (PVN) podwzgórza. Kiedy naukowcy zubożyli ALK w tym obszarze mózgu, zaobserwowano podobną redukcję masy ciała w porównaniu z modelami nokautu ALK na całym ciele. Wiadomo, że PVN bierze udział w regulacji homeostazy energetycznej, zarówno poprzez szlaki hormonalne, jak i współczulny układ nerwowy, który wykorzystuje norepinefrynę jako neuroprzekaźnik. Rzeczywiście, poziomy neuroprzekaźnika norepinefryny były podwyższone zarówno w białej, jak i brązowej tkance tłuszczowej zmutowanych myszy, co wskazuje, że niedobór ALK zwiększa napięcie współczulne w tkance tłuszczowej. W konsekwencji myszy z nokautem ALK wykazały zwiększony rozkład tłuszczu, co wyjaśnia ich niską otyłość i odporność na przyrost masy ciała.
„To wzmacnia pogląd, że ALK jest rzeczywiście częścią większego obwodu mózgowego zaangażowanego w wydatkowanie energii. Jesteśmy bardzo podekscytowani wynikami dotyczącymi genetyki szczupłości i będziemy dalej badać mechanizmy, w których neurony z ekspresją ALK są w stanie kontrolować wagę. Nasze wyniki podkreślają również ważny terapeutyczny potencjał hamowania ALK” – mówi Josef Penninger, lider grupy IMBA i dyrektor założyciel, który obecnie jest dyrektorem Instytutu Nauk Przyrodniczych na Uniwersytecie Kolumbii Brytyjskiej.
Aby uzyskać więcej informacji na temat tych badań, przeczytaj „Naukowcy identyfikują gen powiązany z szczupłością”.
Odniesienie:„Identyfikacja ALK w szczupłości” Michael Orthofer, Armand Valsesia, Reedik Mägi, Qiao-Ping Wang, Joanna Kaczanowska, Ivona Kozieradzki, Alexandra Leopoldi, Domagoj Cikes, Lydia M. Zopf, Evgenii O. Tretiakov, Egon Demetz, Richard Hilbe, Anna Boehm, Melita Ticevic, Margit Nõukas, Alexander Jais, Katrin Spirk, Teleri Clark, Sabine Amann, Maarja Lepamets, Christoph Neumayr, Cosmas Arnold, Zhengchao Dou, Volker Kuhn, Maria Novatchkova, Shane J.F. Cronin, Uwe, Simon Tiet Müller, J. Andrew Pospisilik, Vanja Nagy, Chi-Chung Hui, Jelena Lazovic, Harald Esterbauer, Astrid Hagelkruys, Ivan Tancevski, Florian W. Kiefer, Tibor Harkany, Wulf Haubensak, G. Gregory Neely, Andres Metspalu, Jorg Hager, Gheldof i Josef M. Penninger, 21 maja 2020 r., Cell .
DOI:10.1016/j.cell.2020.04.034
IMBA — Institute of Molecular Biotechnology — to jeden z wiodących instytutów badań biomedycznych w Europie, skupiający się na najnowocześniejszych technologiach komórek macierzystych, genomice funkcjonalnej i biologii RNA. IMBA znajduje się w Vienna BioCenter, tętniącym życiem klastrze uniwersytetów, instytutów badawczych i firm biotechnologicznych w Austrii. IMBA jest spółką zależną Austriackiej Akademii Nauk, wiodącego krajowego sponsora pozauniwersyteckich badań naukowych. Badania nad komórkami macierzystymi i organoidami w IMBA są finansowane przez austriackie Federalne Ministerstwo Nauki i Miasto Wiedeń.
