Come molte future mamme sanno, assumere abbastanza folati è la chiave per evitare difetti del tubo neurale nel bambino durante la gravidanza. Ma per gli individui che portano determinate varianti genetiche, affrontare la carenza di folati può essere una lotta per tutta la vita che può portare a seri problemi neurologici e cardiaci e persino alla morte.
Ora uno studio del Donnelly Center offre indizi su come riconoscere precocemente coloro che sono più a rischio.
I difetti di un enzima chiamato MTHFR, o 5,10-metilenetetraidrofolato reduttasi, che modifica il folato, o vitamina B9 come è anche noto, per produrre altri componenti cellulari essenziali, possono aumentare il fabbisogno di folato di una persona. Il deficit di MTHFR si verifica quando una persona eredita due copie difettose di questo gene, una da ciascun genitore. La gravità della malattia dipende dai cambiamenti esatti nella composizione dei residui amminoacidici che compongono la proteina e che sono codificati dalle due copie del gene che una persona porta.
"Il vantaggio di riconoscere precocemente la carenza di MTHFR è che puoi iniziare una terapia preventiva, inclusa una dieta ricca di folati, molto presto nella vita e prevenire o ridurre gli effetti più gravi", afferma Fritz Roth, professore di genetica molecolare presso il Donnelly Center for Ricerca cellulare e biomolecolare presso la Facoltà di Medicina di Temerty e autore senior di un nuovo studio sulle cause genetiche del disturbo.
I loro risultati sono pubblicati sull' American Journal of Human Genetics .
Ci sono probabilmente migliaia di varianti che circolano nella popolazione i cui effetti sul metabolismo dei folati - e sulla salute - rimangono sconosciuti. Sapere quali varianti alterano la funzione enzimatica può aiutare a prevedere, e possibilmente prevenire, le conseguenze negative associate alla carenza di MTHFR.
Ecco perché il team di Roth ha deciso di costruire tutte le possibili varianti MTHFR per identificare quelle che non funzionano correttamente e quindi potrebbero avere un impatto sulla salute. Conosciuto come scansione mutazionale profonda, l'approccio prevede la sostituzione di ciascuno dei 656 residui di amminoacidi dell'enzima con un altro dei 20 amminoacidi presenti in natura e il test del funzionamento dell'enzima alterato.
La ricerca fa parte di uno sforzo più ampio per testare sperimentalmente le funzioni delle varianti umane che stanno accadendo nei laboratori di tutto il mondo, tra cui l'Atlas of Variant Effects Alliance co-fondata da Roth. Un'iniziativa correlata "Impact of Genomic Variation on Function" verrà lanciata questo autunno dal National Institutes of Health negli Stati Uniti
"Lo scopo di questo lavoro è essere pronti e conoscere in anticipo le varianti dannose invece di aspettare che la variante venga identificata in un paziente e quindi fare esperimenti su di esso", afferma Roth, che è anche ricercatore senior presso il Lunenfeld- Tanenbaum Research Institute presso Sinai Health Systems e detiene la cattedra di ricerca Canada Excellence in Biologia Integrativa. "Vogliamo essere pronti quando ne arriverà uno nuovo."
Per testare la funzione delle varianti, i ricercatori hanno introdotto ciascuna variante una alla volta nelle cellule di lievito di Baker che erano state progettate per non avere una propria versione del gene MTHFR senza la quale non possono crescere su un determinato mezzo. Le varianti umane di MTHFR sono state quindi classificate come funzionali o non funzionali, o una via di mezzo, in base alla loro capacità di salvare la crescita del lievito.
Mentre le mutazioni più dannose che aboliscono la funzione MTHFR sono rare, altre varianti possono avere un impatto sull'enzima in modi più sottili per renderlo meno efficiente. Infatti, fino alla metà degli esseri umani porta almeno una copia di una variante MTHFR nota come A222V, con l'amminoacido alanina cambiato in valina in posizione 222. Per il 10% delle donne che portano due copie, una dieta ricca di folati può essere sufficiente per scongiurare il rischio di difetti alla nascita.
Ma avere una copia di A222V potrebbe aumentare significativamente il rischio di malattia (sia negli uomini che nelle donne) se nello stesso individuo è presente anche un'altra variante genetica la cui funzione non è nota. Per testarlo, il team di Roth ha esaminato tutte le varianti MTHFR, ma questa volta insieme all'A222V.
"Una variante potrebbe avere un effetto nel normale background umano di riferimento, ma avere un effetto più forte insieme a questa comune variante A222V e volevamo studiarlo", afferma Roth.
Hanno scoperto che la variante comune A222V può influire sull'effetto di altre varianti, che da sole potrebbero non compromettere la funzione enzimatica. Diversi amminoacidi all'interno dello stesso gene possono interagire tra loro per influire sulla funzione enzimatica, in modo che l'identificazione delle interazioni per la combinazione di varianti prima che vengano osservate nei pazienti potrebbe aiutare a prevedere la gravità della malattia.
"I genetisti clinici di solito avranno ragione nel dire che questa variante comune non è un grosso problema e che è possibile superarne gli effetti assumendo più folati nella dieta, ma un punto importante del nostro articolo è che l'A222V cambia anche l'impatto di altre varianti, " dice Roth.
“MTHFR è solo l'inizio. Avere un atlante di mappe per altri geni correlati alla malattia potrebbe aiutarci a interpretare meglio i singoli genomi e consentire una diagnosi e una prevenzione più tempestive quando vediamo varianti preoccupanti. "
Riferimento:"Shifting landscapes of human MTHFR missense-variant effects" di Jochen Weile, Nishka Kishore, Song Sun, Ranim Maaieh, Marta Verby, Roujia Li, Iosifina Fotiadou, Julia Kitaygorodsky, Yingzhou Wu, Alexander Holenstein, Céline Bürer, Linnea Blomgren, Shan Yang, Robert Nussbaum, Rima Rozen, David Watkins, Marinella Gebbia, Viktor Kozich, Michael Garton, D. Sean Froese e Frederick P. Roth, 1 luglio 2021, American Journal of Human Genetics .
DOI:10.1016/j.ajhg.2021.05.009
Finanziamenti:National Institutes of Health, Canada Excellence Research Chairs Program, Canadian Institutes for Health Research
