Les cellules graisseuses brunes saines (en vert) nécessitent de grandes quantités d'une molécule appelée hème, qui permet au corps de métaboliser correctement les aliments. Le laboratoire Saez de Scripps Research a décrit comment ce métabolite vital, mais très toxique, est transporté en toute sécurité à l'intérieur des cellules. Crédit :Scripps Research
Cette protéine peu connue est normalement riche en matières grasses ; sans elle, le corps a du mal à gérer le glucose et l'insuline.
Avec des découvertes inattendues sur une protéine fortement exprimée dans les tissus adipeux, les scientifiques de Scripps Research ont ouvert la porte à de nouvelles connaissances essentielles sur l'obésité et le métabolisme. Leur découverte, publiée aujourd'hui (20 novembre 2019) dans la revue Nature , pourrait conduire à de nouvelles approches pour lutter contre l'obésité et potentiellement de nombreuses autres maladies.
La protéine de signalisation, connue sous le nom de PGRMC2, n'avait pas été largement étudiée dans le passé. Abréviation de "composant 2 de la membrane du récepteur de la progestérone", il a été détecté dans l'utérus, le foie et plusieurs zones du corps. Mais le laboratoire d'Enrique Saez, Ph.D., a constaté qu'il était le plus abondant dans les tissus adipeux, en particulier dans la graisse brune, qui transforme les aliments en chaleur pour maintenir la température corporelle, et s'est intéressé à sa fonction là-bas.
Un rôle important :le guide de voyage d'heme
L'équipe s'est appuyée sur sa récente découverte selon laquelle PGRMC2 se lie à et libère une molécule essentielle appelée hème. Récemment mis à l'honneur pour son rôle dans la saveur de l'Impossible Burger à base de plantes, l'hème joue un rôle beaucoup plus important dans le corps. La molécule contenant du fer se déplace dans les cellules pour permettre des processus vitaux cruciaux tels que la respiration cellulaire, la prolifération cellulaire, la mort cellulaire et les rythmes circadiens.
À l'aide de techniques biochimiques et d'essais avancés dans les cellules, Saez et son équipe ont découvert que PGRMC2 est un "chaperon" de l'hème, encapsulant la molécule et la transportant des mitochondries de la cellule, où l'hème est créé, jusqu'au noyau, où il aide à effectuer d'importants les fonctions. Sans chaperon protecteur, l'hème réagirait avec - et détruirait - tout sur son passage.
"L'importance de l'hème pour de nombreux processus cellulaires est connue depuis longtemps", déclare Saez, professeur agrégé au Département de médecine moléculaire. «Mais nous savions également que l'hème est toxique pour les matériaux cellulaires qui l'entourent et qu'il aurait besoin d'une sorte de voie de navette. Jusqu'à présent, il y avait de nombreuses hypothèses, mais les protéines qui transportent l'hème n'avaient pas été identifiées.
Une approche innovante pour l'obésité ?
Grâce à des études impliquant des souris, les scientifiques ont établi PGRMC2 comme le premier chaperon d'hème intracellulaire à être décrit chez les mammifères. Cependant, ils ne se sont pas arrêtés là; ils ont cherché à savoir ce qui se passe dans le corps si cette protéine n'existe pas pour transporter l'hème.
Et c'est ainsi qu'ils ont fait leur prochaine grande découverte :sans PGRMC2 présent dans leurs tissus adipeux, les souris nourries avec un régime riche en graisses sont devenues intolérantes au glucose et insensibles à l'insuline, symptômes caractéristiques du diabète et d'autres maladies métaboliques. En revanche, les souris obèses-diabétiques qui ont été traitées avec un médicament pour activer la fonction PGRMC2 ont montré une amélioration substantielle des symptômes associés au diabète.
"Nous avons vu les souris s'améliorer, devenir plus tolérantes au glucose et moins résistantes à l'insuline", explique Saez. "Nos résultats suggèrent que la modulation de l'activité de PGRMC2 dans les tissus adipeux peut être une approche pharmacologique utile pour inverser certains des effets graves de l'obésité sur la santé."
L'équipe a également évalué comment la protéine modifie d'autres fonctions de la graisse brune et blanche, explique l'auteur principal de l'étude, Andrea Galmozzi, Ph.D. "La première découverte surprenante a été que la graisse brune avait l'air blanche", dit-il.
La graisse brune, qui est normalement la plus riche en hème, est souvent considérée comme la « bonne graisse ». L'un de ses rôles clés est de générer de la chaleur pour maintenir la température corporelle. Parmi les souris incapables de produire PGRMC2 dans leurs tissus adipeux, les températures chutent rapidement lorsqu'elles sont placées dans un environnement froid.
"Même si leur cerveau envoyait les bons signaux pour allumer la chaleur, les souris étaient incapables de défendre leur température corporelle", explique Galmozzi. "Sans hème, vous obtenez un dysfonctionnement mitochondrial et la cellule n'a aucun moyen de brûler de l'énergie pour générer de la chaleur."
Saez pense qu'il est possible que l'activation de l'hème chaperon dans d'autres organes, y compris le foie, où une grande quantité d'hème est fabriquée, puisse aider à atténuer les effets d'autres troubles métaboliques tels que la stéatohépatite non alcoolique (NASH), qui est une cause majeure. de la transplantation hépatique aujourd'hui.
"Nous sommes curieux de savoir si cette protéine joue le même rôle dans d'autres tissus où nous voyons des défauts dans l'hème qui entraînent des maladies", déclare Saez.
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Référence :"PGRMC2 est un chaperon de l'hème intracellulaire essentiel pour la fonction des adipocytes" par Andrea Galmozzi, Bernard P. Kok, Arthur S. Kim, J. Rafael Montenegro-Burke, Jae Y. Lee, Roberto Spreafico, Sarah Mosure, Verena Albert, Rigo Cintron-Colon, Cristina Godio, William R. Webb, Bruno Conti, Laura A. Solt, Douglas Kojetin, Christopher G. Parker, John J. Peluso, James K. Pru, Gary Siuzdak, Benjamin F. Cravatt et Enrique Saez, 20 Novembre 2019, Nature .
DOI :10.1038/s41586-019-1774-2
Le travail a été soutenu par des subventions des National Institutes of Health (DK099810, DK114785, DK121196, S10OD016357, OD016564). Deux des chercheurs, Kok et Albert, ont également été soutenus par des bourses de l'American Heart Association.
